Zielgerichtete Therapie für die Patienten mit Epilepsie

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Wichtig für die Therapie bei Epilepsie ist, dass man Medikamente vermeidet, die den entsprechenden Ionenfluss noch weiter in die Fehlfunktion treiben.

Unter dem Strich sind die Epilepsien eine relativ häufige neurologische Erkrankung. Denn bis zu 3 % der Menschen im Laufe ihres Lebens an einer Epilepsie erkranken. Für bestimmte Epilepsien sind heute ursächliche Genmutationen bekannt. Diese Mutationen führen zur Fehlfunktion von Ionenkanälen in der Nervenzellmembran. Und somit zudem zu krankhaft gesteigertem oder reduziertem Ionenfluss, was die epileptischen Anfälle auslöst. Heute werden Medikamente zur Therapie der Epilepsie zielgerichtet eingesetzt. Je nachdem, welcher Ionenkanal betroffen ist und ob ein „Zuviel“ oder „Zuwenig“ an Funktion vorliegt. Perspektivisch können mit der Gentherapie defekte Gene in den betroffenen Hirnzellen sogar ausgetauscht oder modifiziert werden.

 

Kurzzeitige Fehlfunktion der Hirnrinde

Epilepsien haben verschiedene Ursachen. Oft ist eine genetische Veranlagung vorhanden. Aber auch Stoffwechselstörungen, Folgezustände nach Hirntrauma oder Entzündungen sowie Hirn- und Gefäßfehlbildungen können zugrunde liegen. Der Krankheitsmechanismus liegt in einer kurzzeitigen Fehlfunktion der Hirnrinde, wobei es dort zu einer plötzlichen, unkontrollierten, synchronen elektrischen Entladung von Nervenzellen der betroffenen Region kommt.

Die klassischen Epilepsie-Medikamente („Antiepileptika“) erhöhen die elektrische „Entladungsschwelle“ der Gehirnzellen. Damit können sie Anfällen vorbeugen. Allerdings sprechen die Patienten unterschiedlich gut darauf an und auch nicht jedes Medikament ist für jede Epilepsieform geeignet. Warum dies so ist, kann die genetische Epilepsieforschung inzwischen teilweise sehr gut erklären.

 

Ionenkanäle in den Nervenzellmembranen

Für die normale Ausbreitung elektrischer Impulse im Gehirn sind verschiedene Ionenkanäle in den Nervenzellmembranen zuständig. Das Zusammenspiel dieser Membrankanäle muss exakt funktionieren. Das Öffnen und Schließen der richtigen Kanäle zum richtigen Zeitpunkt reguliert den Ionenfluss und somit die elektrische Aktivität des Gehirns. Ein solcher Kanal besteht aus Eiweißmolekülen (Proteinen), für die jede Zelle in der DNA einen genetischen Bauplan enthält.

Ein fehlerhafter Bauplan (durch eine Genmutation) bedingt dementsprechend ein fehlerhaftes Kanalprotein. Je nach Art des Gendefektes kann es zu einer krankhaften Zunahme des Ionenflusses („gain of function“) kommen. Oder es kommt zur Abnahme („loss of function“). Es sind Mutationen in unterschiedlichen Ionenkanalgenen bekannt. Relativ gut untersucht sind Störungen von Natriumkanalgenen (z.B. SCN1A, SCN2A) sowie Kaliumkanalgenen (z.B. KCNT1, KCNA2). Sie sind Ursache einiger schwerer frühkindlicher Epilepsien, die mit Entwicklungsstörungen und neuropsychiatrischen Symptomen (wie Autismus und Koordinationsstörungen) einhergehen.

„Eine genetische Diagnostik bringt mehrere positive Aspekte mit sich. Es werden weitere unnötige Untersuchungen vermieden, eine prognostische Einschätzung kann erleichtert werden. Und auf Wunsch kann eine genetische Beratung im Rahmen der Familienplanung erfolgen“, erklärt Prof. Dr. med. Holger Lerche, Ärztlicher Direktor, Neurologie mit Schwerpunkt Epileptologie, Hertie Institut für Klinische Hirnforschung Universitätsklinikum Tübingen. „Ganz entscheidend ist aber, dass sich immer häufiger Konsequenzen für die Therapie ergeben. Sie wird dem jeweiligen Defekt individuell und zielgerichtet angepasst.“

 

Zielgerichtete Therapie der Epilepsie durch Ionenkanalblockade

Für SCN2A-bedingte Epilepsien mit einem „Mehr an Funktion“ („gain of function“) -Mutation ist belegt, dass es enge Zusammenhänge zwischen dem Alter der Kinder beim Auftreten der Epilepsie und dem therapeutischen Ansprechen auf Natriumkanalblocker gibt, eine der wichtigsten Gruppen der bekannten Antiepileptika [1]. Gerade bei Kindern ist daher eine frühzeitige genetische Diagnosesicherung wichtig, damit eine Therapie begonnen werden kann. Und zwar noch bevor bleibende Entwicklungsschäden auftreten.

Ein weiterer Aspekt ist, dass bereits für andere Erkrankungen zugelassene Medikamente, die ebenfalls Ionenkanäle beeinflussen, nun gezielt für die Epilepsie Therapie getestet werden [2]. Wie beispielsweise Fampridin, ein in der Behandlung der Multiplen Sklerose eingesetztes Medikament. Derzeit testet man den Wirkstoff bei KCNA2 („gain of function“)-Mutationen. Zudem auch der Blutdrucksenker und Antiarrhythmika (z. B. Chinidin bei KCNT1 („gain of function“) -Mutationen). Auch der Appetitzügler Fenfluramin [3], der 2001 wegen kardialen Nebenwirkungen vom Markt genommen wurde, zeigt in geringen Dosierungen (ohne relevante Nebenwirkungen) gute Therapieeffekte bei SCN1A-Epilepsien. Der Hersteller hat die Zulassung für Epilepsien beantragt [4].

Epilepsiemedikamente können bei einigen Formen der Erkrankung kontraproduktiv sein
Ebenfalls ist es für die Therapie derEpilepsie wichtig, dass man Medikamente zu vermeidet, die den entsprechenden Ionenfluss noch weiter in die Fehlfunktion treiben. So sind bei SCN1A-Mutationen („loss of function“-Mutationen) gängige Antiepileptika ungeeignet, die den Natriumkanal blockieren, wie Carbamazepin, Lamotrigin oder Phenytoin.

 

Gentherapie

Ein Blick in die Zukunft richtet sich auf die Gentherapie. Dazu gehört die Therapie mit Antisense Oligonukleotiden (ASO). ASOs sind kleine „falsche“ DNA-Bausteine, die in den Gehirnzellen die Ablesung der mutierten Genabschnitte stören. Und verhindert so die Bildung des defekten Proteins mit einem gain-of-function. Bei genetischen Epilepsien gibt es bereits in Tiermodellen vielversprechende Ergebnisse mit verschiedenen Ansätzen [5].

Bei einer Gentherapie im engeren Sinne werden defekte Gene (DNA-Abschnitte) in den betroffenen Gehirnzellen ausgetauscht oder modifiziert (z. B. stummgeschaltet). Dabei werden gesunde DNA-Abschnitte über bestimmte, harmlose Viren als Transportmittel („virale Vektoren“) in die Zellen eingeschleust (viral-vermittelter Gentransfer). Bestimmte schwere Epilepsieformen mit schlechter Prognose, die eine Therapieresistenz gegenüber Medikamenten zeigen, sind Ziel solcher Gentherapien, die ebenfalls in Tiermodellen bereits funktionieren [6, 7].

„Auch wenn der Weg bis zur Heilung noch weit ist . Durch fortlaufende Forschung wird unser Verständnis der Epilepsiemechanismen besser. Was uns immer mehr neue Optionen für zielgerichtete Therapien erschließt “, so das Fazit von Prof Lerche.

Literatur:

[1] Wolff M, Johannesen KM, Hedrich UBS et al. Genetic and phenotypic heterogeneity suggest therapeutic implications in SCN2A-related disorders. Brain 2017; 140 (5): 1316-36

[2] Kegele J, Hedrich U, von Spizcak S et al. Seltene paroxysmale Störungen in der Neurologie Nervenheilkunde 2018; 37(03): 142-149

[3] Stephani U, Lehmann I, von Spiczak S et al. Fenfluramin: serotoninerge Therapie bei Epilepsien von Kindern und Jugendlichen: Umnutzung („repurposing“) des ehemaligen Appetitzüglers. Epileptol First Online: 15 August 2019 https://doi.org/10.1007/s10309-019-0280-8

[4] https://zogenixinc.gcs-web.com/node/11741/pdf

[5] https://www.rogcon.com/rogcon_publication/antisense-oligonucleotide-therapy-for-scn2a-gain-of-function-epilepsies/

[6] Lim BC, Hunt RF. Epilepsy Therapy Goes Viral. Epilepsy Curr 2019 Aug 28:1535759719870506. doi: 10.1177/1535759719870506. [Epub ahead of print]

[7] Snowball A, Chabrol E, Wykes RC et al. Epilepsy Gene Therapy Using an Engineered Potassium Channel. J Neurosci 2019; 39 (16): 3159-69


Quelle: Deutsche Gesellschaft für Neurologie e.V. (DGN)

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