WISP1 fördert Insulinresistenz und Entzündungen

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Das Eiweißmolekül WISP1 beeinträchtigt direkt die Insulinwirkung in Muskelzellen sowie in der Leber negativ, was zur Insulinunempfindlichkeit führt.

Bauchfett produziert WISP1, das Insulinresistenz und Entzündungen begünstigt. Ein internationales Forscherteam mit Beteiligung des Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD) hat einen neuen Botenstoff identifiziert, der das Entstehen von Insulinresistenz sowie chronischen Entzündungen begünstigt. Er wird bei starkem Übergewicht aus den Fettzellen des Bauchfetts freigesetzt und ans Blut abgegeben. Die neuen Erkenntnisse könnten künftig dazu beitragen, alternative Ansätze für die Therapie durch Übergewicht verursachter Erkrankungen zu entwickeln.

Jedes Jahr sterben Menschen an den Folgen von Übergewicht und Fettsucht. Übergewicht und das damit verbundene metabolische Syndrom erhöhen das Risiko für Typ-2-Diabetes, bestimmte Krebsarten sowie Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Das belegen wissenschaftliche Erkenntnisse der vergangenen Jahre. Ursache der Folgeerkrankungen sind chronische Entzündungsreaktionen. Allerdings sind die molekularen Mechanismen, die zu diesen übergewichtsbedingten Entzündungsprozessen führen, noch weitgehend unbekannt. Hier setzen die Arbeiten des internationalen Wissenschaftlerteams unter Führung von PD Dr. Natalia Rudovich (Spital Bülach; Charité Universitätsmedizin Berlin), Prof. Dr. Margriet Ouwens (Deutsches Diabetes-Zentrum Düsseldorf) und PD Dr. Olga Pivovarova vom Deutschen Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke (DIfE) an.

 

WISP1 – Wingless-type signaling pathway protein-1

Die Forschenden konnten zum ersten Mal zeigen, wie das Eiweißmolekül Wingless-type signaling pathway protein-1 (WISP1) direkt die Insulinwirkung in Muskelzellen sowie in der Leber negativ beeinträchtigt und dadurch zur Insulinunempfindlichkeit führt. Bereits 2015 hat das Team um Medizinerin Rudovich und Biologin Pivovarova WISP1 als ein weiteres mögliches Bindeglied zwischen Übergewicht und chronischen Entzündungsreaktionen identifiziert4. WISP1 wurde bis dahin mit der Regulation des Knochenwachstums, dem Entstehen einiger Krebsarten und der Lungenfibrose in Verbindung gebracht.

Die aktuelle Studie zeigt, dass WISP1 die Insulin-induzierte Hemmung von Glukoseproduktion (Glukoneogese) in murinen Leberzellen und die Erhöhung des Glykogenaufbaus (Glykogensynthese) in menschlichen Muskelzellen aufhebt. Die Synthesemenge des WISP1-Proteins korreliert mit den Blutzuckerkonzentrationen im Glukosebelastungstest (OGTT) sowie mit dem zirkulierenden Spiegel der Hämoxygenase-1 (HO-1), ein Enzym, das vor allem bei Adipositas chronische Entzündungen fördert. „Wir vermuten, dass eine vermehrte WISP1- Produktion aus dem Bauchfett eine der Ursache sein könnte, warum übergewichtige Menschen oft einen gestörten Glukosestoffwechsel haben“, sagt Erstautorin Tina Hörbelt vom Deutschen Diabetes-Zentrum in Düsseldorf, einem Partner des DZD.

„Eine mögliche Ursache für die vermehrte WISP1-Produktion und Freisetzung aus den Bauchfettzellen könnte die schlechte Sauerstoffversorgung (Hypoxie) der Gewebe sein. Dies könnte zu den chronischen Entzündungsreaktionen führen“, erklärt Pivovarova vom DIfE.

Die neuen Ergebnisse eröffnen alternative Ansätze für die Therapie von Erkrankungen, die durch Übergewicht verursacht werden. „Denkbar wären zum Beispiel Medikamente, die gezielt die WISP1-Wirkung an Muskeln und Leberzellen verhindern und somit zu einer besseren Insulinwirkung in diesen Geweben führen“, erläutert Rudovich, leitende Diabetologin und Endokrinologin im Spital Bülach. Von der Grundlagenforschung bis zum einsatzfähigen Therapeutikum sei es aber noch ein langer Weg, so die Medizinerin weiter. Dennoch würden die neuen Erkenntnisse schon jetzt dazu beitragen, die Zusammenhänge zwischen Übergewicht, Immunsystem und Stoffwechsel-Erkrankungen besser zu verstehen.

Literatur:

  1. The novel adipokine WISP1 associates with insulin resistance and impairs insulin action in myotubes and hepatocytes. Hörbelt, T., Tacke, C., Markova, M. et al. Diabetologia (2018). https://doi.org/10.1007/s00125-018-4636-9
  2. WHO Report 2017
  3. Das metabolische Syndrom ist eine Kombination aus Adipositas (Fettsucht), Bluthochdruck, Insulinresistenz der Körperzellen und einem gestörten Fettstoffwechsel.
  4. WISP1 Is a Novel Adipokine Linked to Inflammation in Obesity. Murahovschi V, Pivovarova O, Ilkavets I, Dmitrieva RM, Döcke S, Keyhani-Nejad F, Gögebakan Ö, Osterhoff M, Kemper M, Hornemann S, Markova M, Klöting N, Stockmann M, Weickert MO, Lamounier-Zepter V, Neuhaus P, Konradi A, Dooley S, von Loeffelholz C, Blüher M, Pfeiffer AF, Rudovich N. Diabetes Mar 2015, 64 (3) 856-866; DOI: 10.2337/db14-0444
  5. Die Glukoneogenese ist ein Stoffwechselweg zur Synthese von Glukose aus Nicht-Kohlenhydraten und dient der Aufrechterhaltung eines konstanten Blutzuckerspiegels auch in der Fastenzeit.
  6. Die Glykogensynthese dient dem Organismus zur Synthese von Glykogen aus Glukose.
  7. Jais, A. et al.: Heme Oxygenase-1 Drives Metaflammation and Insulin Resistance in Mouse and Man. Cell 2014, 158(1), 25–40. http://doi.org/10.1016/j.cell.2014.04.043
  8. Die veröffentlichten Daten sind ein Teil der durch die European Foundation for Study of Diabetes (EFSD) geförderten Studie „Unravelling the role of WISP1 on metabolic and cellular plasticity in white adipose Tissue“(Natalia Rudovich und Margriet Ouwens), sowie des vom Deutschen Diabetes-Zentrum Düsseldorf geförderten Projekts “WISP1 is a novel target for regulation of glucose metabolism” (Natalia Rudovich und Margriet Ouwens)

Detailbildtext: Schematische Darstellung, wie WISP1 die Insulinwirkung in Myotubes und Hepatozyten beeinträchtigt. Während der Adipositas erhöhen sich die WISP1-Mehrwertsteuer-Expression und der WISP1-Serumspiegel. In vitro beeinträchtigen physiologische Konzentrationen von WISP1 die Insulinwirkung auf die Phosphorylierung von IRβ, Akt und GSK3β in Myotubes und reduzieren die insulinvermittelte Phosphorylierung von IRβ, Akt, GSK3β und FOXO1 in Hepatozyten (lila Pfeil nach unten). WISP1 hebt die insulinvermittelte Induktion der Glykogensynthese in Myotubes (violetter Pfeil nach unten) und die insulininduzierte Unterdrückung der glukoneogenen Genexpression (violetter Pfeil nach oben) auf. Untersuchte Effekte (durchgezogener Pfeil), mögliche Effekte (gestrichelter Pfeil).

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