Wie der Wachstumsfaktor Midkine den Knochenstoffwechsel beeinträchtigt

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Der Wachstumsfaktor Midkine (Mdk) besitzt einen negativen Einfluss auf den Knochenstoffwechsel. Was bewirkt er während der Knochenheilung?

In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir, welche Rolle Midkine während der Knochenheilung spielt und ob eine Inhibierung des Faktors die Heilung positiv beeinflussen kann. Eine Inhibition von Mdk führte zu einer erhöhten Knochenbildung im Frakturkallus und somit zu einer schnelleren Heilung.

Auf molekularer Ebene konnte gezeigt werden, dass der osteoanabole Wnt/beta-catenin Signalweg in den knochenbildenden Zellen nach Blockade von Midkine verstärkt angeschaltet war. Die Anti-Midkine-Therapie mittels monoklonalem Antikörper könnte in Zukunft zu einer verbesserten Knochenheilung in Patienten mit orthopädischen Komplikationen wie einer verzögerter oder ausbleibenden Heilung führen.

Frühere Studien deuten darauf hin, dass der Wachstums- und Differenzierungsfaktor Midkine (Mdk) einen negativen Einfluss auf die Osteoblastenaktivität hat. Außerdem ist bekannt, dass Midkine während der Frakturheilung exprimiert wird. Die Rolle dieses Faktors bei der Knochenregeneration und ob eine Inhibition von Midkine einen positiven Einfluss auf die Heilung haben könnte, war allerdings bisher ungeklärt. Das Ziel dieser Arbeit war es daher, die Frakturheilung in Mäusen unter Zugabe eines monoklonalen Mdk-Antikörpers zu untersuchen. Außerdem sollte der molekulare Signalweg, über den Midkine seinen potenziellen Einfluss auf die Knochenformation ausübt, aufgeklärt werden. Dazu wurden weibliche Mäuse im Alter von 36 Wochen einer standardisierten Femur-Osteotomie unterzogen. Die Mäuse wurden randomisiert in zwei Gruppen eingeteilt. Die Hälfte der Tiere erhielt direkt post-operativ und anschließend zweimal pro Woche drei Wochen lang subkutane Injektionen mit Mdk-Antikörper während die andere Gruppe mit Vehikel behandelt wurde. Der Fortschritt der Heilung wurde zu verschiedenen Zeitpunkten mittels 3-Punkt-Biegung, μCT-Analyse,

Histomorphometrie, Immunhistochemie und Immunfluoreszenzfärbungen untersucht. Zusätzlich wurden in vitro Experimente mit chondrogenen und osteogenen Zellen durchgeführt, um den Einfluss von rekombinantem Midkinen und Mdk-Antikörper auf die Differenzierung der Zellen zu analysieren. Außerdem wurden mittels Immunpräzipitation potenzielle Mdk-Bindungspartner in diesen Zellen untersucht.

Wir konnten zeigen, dass eine Inibition von Midkine die Knochenformation im Frakturkallus erhöht und somit die Heilung verbessert. Auf molekularer Ebene zeigte sich, dass der osteoanabole Wnt/betacatenin Signalweg speziell in Osteoblasten verstärkt angeschaltet wurde. Unsere in vitro Experimente bestätigten einen negativen Einfluss von Midkine auf die osteogene Differenzierung und den Wnt/betacatenin Signalweg, was durch Behandlung mit Mdk-Antikörper aufgehoben werden konnte. Im Gegensatz dazu zeigte die Behandlung mit Midkine keinen Effekt auf die chondrogene Differenzierung.

Phosphorylierungsanalysen deuten darauf hin, dass der Rezeptor LRP-6 eine wichtige Rolle im Mdk-Signalweg in Osteoblasten spielt. Somit schlussfolgern wir, dass eine Behandlung mit Mdk-Antikörper in Zukunft eine neue Strategie zur Verbesserung der Frakturheilung in Patienten mit Komplikationen wie einer verzögerten Heilung oder Pseudarthrosenbildung darstellen könnte.

Quelle:

Statement Nachwuchs fördern, Forschung vorantreiben: Forschungshighlights vom DKOU 2016: » Antagonizing Midkine Accelerates Fracture Healing in Mice by Enhanced Bone Formation in the Fracture Callus « von Dr. rer. nat. Melanie Haffner-Luntzer, Preisträgerin der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Unfallchirurgie (DGOU), Institut für Unfallchirurgische Forschung und Biomechanik, Universitätsklinikum Ulm anlässlich des Deutschen Kongresses für Orthopädie und Unfallchirurgie (DKOU) 2016.

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