Das Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum Voriconazol wird in erster Linie bei Patienten mit progressiven, teils lebensbedrohlichen Infektionen eingesetzt.
Durch die steigende Zahl immunsupprimierter und onkologische Patienten treten immer öfter schwer zu behandelnde systemische Mykosen auf. Im stationären Bereich erhöhen invasive Beatmung und eine gleichzeitige Neutropenie das Risiko für invasive Pilzinfektionen. So verursachen Candida und Aspergillus ein Drittel aller Todesfälle bei Leukämien.
Bei etwa der Hälfte der pulmonalen – von Fieber und Neutropenie begleiteten – Infiltrate muss an eine Pilzinfektion gedacht werden. Candida-Infektionen erfolgen gewöhnlich endogen, während Aspergillen inhaliert werden und dann von der Lunge über das Blut streuen – vor allem in das Gehirn und in die Schädelhöhlen (Sinus). »Aspergillen« sind praktisch überall anzutreffen, man findet sie sogar in Nahrungsmitteln. Das Zustandsbild einer Aspergillose ist mit Husten, Fieber und Brustschmerzen anfangs einem pulmonalen Infekt ähnlich. Doch in weiterer Folge kommt es zu lebensbedrohlicher Streuung im ganzen Körper, die dann nur noch mittels invasiver Antimykotika behandelt werden kann. In diesem zusammenhang ist wichtig zu wissen, dass immer häufiger Resistenzen gegen das Breitband-Antimykotikum Fluconazol auftreten.
Der Therapiestandard Amphotericin B ist seit 1952 auf dem Markt, die Anwendung des Wirkstoffs ist durch Nephrotoxizität limitiert, vorzuziehen sind die verträglicheren aber auch sehr viel kostspieligieren liposomalen Zubereitungen. Einen Innovationssprung bedeutete die Einführung vom ersten Azol-Antimykotikum Clotrimazol zu Beginn der 1980er Jahre des 20. Jahrhunderts und der darauf folgenden stufenweisen Erweiterung an Azol-Antimykotika wie Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol und Fluconazol.
2002 wurde mit Einführung der so genannten Echinocandinen eine neue Wirkstoffklasse zur Behandlung systemischer Pilzinfektionen eingeführt. Caspofungin war ihr erster Vertreter: die Substanz hemmt mit der β-(1,3)-D-Glukan-Synthese einen essenziellen Bestandteil der Zellwand von Pilzzellen.
Wie das Antimykotikum Voriconazol, das zu den Tri-Azol-Derivaten gerechnet wird, wirkt
Als Weiterentwicklung der Azolgruppe gelangte das Voriconazol im Oktober 2002 EU-weit auf den Markt. Voriconazol gehört zu den Tria-Azolen und erinnert in der chemischen Struktur an das Fluconazol. Alle Azole hemmen die enzymatische Umwandlung von Lanosterol in Ergosterol – einem essenziellen Bestandteil der Pilzmembran. Eine zusätzliche Methylgruppe im Fluconazol bewirkt bereits eine zehnfach stärker ausgeprägte Enzymhemmung.
Der fluoridierte Pyrimidinrest in Voriconazol erhöht diese Wirkung auf das 100Fache. Während die Wirkungssteigerung bei Hefepilzen bescheiden ausfällt, besteht vor allem bei Aspergillus eine starke fungizide Wirkung – ähnlich der von Amphotericin B. Generell besitzt Voriconazol das Spektrum eines Breitband-Antimykotikums.
Pharmakokinetik von Voriconazol
Der Wirkstoff wird rasch und fast vollständig oral resorbiert. Maximale Plasmaspiegel resultieren nach 1 bis 2 Std., wobei die absolute Bioverfügbarkeit 96% beträgt. Aber fettreiche Mahlzeiten reduzieren Cmax und die Bioverfügbarkeit um bis zu einem Drittel! Dank seiner Liquorgängigkeit ist Voriconazol auch bei der fast immer tödlichen Aspergillose des Gehirns erfolgreich.
Der hauptsächliche Abbauweg verläuft hepatisch und erfordert bei Leberinsuffizienz eine Dosisanpassung. Zahlreiche Interaktionen wie Mutterkornalkaloide, Terfenadin, Sir olimus, etc., sind zu berücksichtigen. Als terminale Halbwertszeit werden 6 Stunden angegeben.
Dosierung von Voriconazol
Am ersten Behandlungstag muss zur Aufsättigung die doppelte Dosis verabreicht werden. Danach sind 200 mg bzw. 4 mg/kg KG zweimal täglich zu geben. Zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit sollte die Einnahme im Abstand von mindestens 1 Std. vor/nach dem Essen erfolgen.
Anwendungsgebiete von Voriconazol
Voriconazol ist ein Breitband-Triazol-Antimykotikum, dass zur Behandlung der invasiven Aspergillose eingesetzt wird. Weiters werden damit Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten behandelt, weiters Fluconazol-resistente, schwere invasive Candida-Infektionen sowie schwere Pilzinfektionen bedingt durch Scedosporium spp. und Fusarium spp. therapiert.
Voriconazol soll in erster Linie bei immunbeeinträchtigten Patienten mit progressiven, möglicherweise lebensbedrohlichen Infekten eingesetzt werden. Bei invasiver Aspergillose zeigte sich Voriconazol im Rahmen einer 12-wöchigen Therapie mit 52,8% erfolgreich– im Gegensatz zu Amphotericin B mit 31,6%.
Nebenwirkungen und Sicherheitsprofil von Voriconazol
Rund ein Drittel der Voriconazol-behandelten Patienten muss mit vorübergehenden Sehstörungen rechnen: es treten verschwommenes Sehen, verändertes Farbsehen und Lichtempfindlichkeit auf. Man sollte den Patienten vorher schon erklären, dass diese Störungen aber innerhalb von 60 Minuten wieder vollständig verschwinden. Bei Fortsetzung der Behandlung treten sie außerdem immer seltener auf. Wie bei anderen Azolen kann auch Voriconazol Erbrechen, Übelkeit, Hautausschläge und Transaminasenanstieg auslösen. Im Vergleich zu Amphotericin B ist die renale Verträglichkeit signifikant besser.
Quellen: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a605022.html
http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=pharm5_43_2003
