Sorafenib-Vorinostat-Kombinationstherapie beim T-Zell-Lymphom

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Die Sorafenib-Vorinostat-Kombinationstherapie zeigt beim kutanen T-Zell-Lymphom – einer sehr aggressiven Form von Blutkrebs – vielversprechende Erfolge.

Viele Tumore reagieren nur bedingt auf Krebstherapeutika, was oftmals bloß durch Verabreichung hoher Wirkstoffdosen kompensiert werden kann. Dies geht aber auch einher mit einem Anstieg äußerst belastender Nebenwirkungen, die unter Umständen zum Therapieabbruch führen können. Daher ist die Suche nach Kombinationstherapien, die sowohl die Ausbildung von Resistenzen verhindern und zugleich eine Reduktion der Wirkstoffdosen ermöglichen, besonders bedeutsam. Wissenschaftler des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) haben nun im Rahmen eines von der Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Forschungsprojektes erste Erfolge mit einer neuen Kombinationstherapie beim kutanen T-Zell-Lymphom erzielt.

Viele Krebszellen erweisen sich als resistent gegenüber klassischen Tumortherapien. Daher kommt der Suche nach alternativen Behandlungswegen besondere Bedeutung zu. Dr. Karsten Gülow und sein Team aus der Abteilung von Prof. Dr. Peter H. Krammer am DKFZ suchen schon seit einigen Jahren mit Unterstützung der Wilhelm Sander-Stiftung nach tumorspezifischen Mutationen, die wichtig sind für das Überleben maligner (bösartiger) Zellen.

Wenn man nun die Signalwege blockiert, die diese Mutationen anschaltet, so bringt dies Krebszellen massiv zum Absterben. Bereits 2011 konnten die Wissenschaftler in Tumorzellen von Patienten, die an einem besonders aggressiven kutanen T-Zell-Lymphom – dem sogenannten Sézary-Syndrom – leiden, eine Mutation des RAS-Gens identifizieren. RAS ist ein wichtiger Schalter, der das Zellwachstum steuert. Durch die Hemmung dieses Signalwegs sterben Tumorzellen mit der entsprechenden Mutation ab, weil ihr Überleben von diesem Signalweg abhängt.

 

Sorafenib-Vorinostat-Kombinationstherapie bei T-Zell-Lymphom

Da die Inhibition des RAS-Signalweges jedoch nur bedingt den gewünschten Erfolg zeigte, forschten Karsten Gülow und seine Kollegen, Dr. Jan Nicolay und Dr. Michael Kiessling, gefördert durch die Wilhelm Sander-Stiftung nach weiteren Möglichkeiten, diese aggressive Form von Blutkrebs zu behandeln. In einer im internationalen Fachjournal Oncotarget veröffentlichten Arbeit konnten die Wissenschaftler zeigen, dass das Vorhandensein der RAS-Mutation die Tumorzellen auch für eine neue Kombinationstherapie angreifbar macht:

So ist es Gülow und seinen Kollegen mit einer Kombination aus der Inhibition des RAS-Signalwegs mit dem für die Krebstherapie zugelassenen Wirkstoff Sorafenib und dem für das Sézary-Syndrom bereits zugelassenen Wirkstoff Vorinostat gelungen, einen massiven Zelltod in den malignen Zellen beim T-Zell-Lymphom auszulösen.

Die neue Sorafenib-Vorinostat-Kombinationstherapie ermöglicht zudem eine Reduktion der Wirkstoffkonzentration. Dementsprechend könnte man damit auch das Auftreten von unerwünschten, belastenden Nebenwirkungen und dadurch bedingte Therapieabbrüche verringern. Die ersten Ergebnisse der DKFZ-Forscher zeigen somit neue, vielversprechende Möglichkeiten in der Krebstherapie auf, müssen jedoch noch eingehender untersucht werden.

Ergänzungen zur Abbildung

Die Abbildung zeigt eine schematische Darstellung eines malignen T-Lymphozyten des Sézary-Syndroms. Bei dieser Erkrankung sind verschiedene Wachstumsfaktoren (u. a. RAS) mutiert und führen somit zu einem beschleunigten Tumorwachstum und einer Therapieresistenz.

Der Wirkstoff Sorafenib kann diesen Signalweg inhibieren und somit das Tumorwachstum verlangsamen und den Tumor für eine Therapie sensitivieren. Das allein reicht aber nicht aus. Vorinostat behindert die Proteinsynthese, indem das Ablesen der DNA erschwert wird. Das führt ebenfalls zu einer Verlangsamung des Tumorwachstums. Aber auch hier ist die Wirkung unzureichend.

Wenn man allerdings beide Therapieoptionen kombiniert, so erhält man ein optimales Ansprechen der malignen Zellen. Massives Absterben der Tumorzellen ist zu beobachten. Daher bilden die Daten ein vielversprechendes Fundament für die Entwicklung neuer Tumortherapien.


Literatur:

Kiessling MK, Nicolay JP, Schlör T, Klemke C-D, Süss D, Krammer PH, Gülow K. NRAS mutations in cutaneous T cell lymphoma (CTCL) sensitize tumors towards treatment with the multikinase inhibitor Sorafenib. Oncotarget. 2017 Jul 11;8(28):45687-45697. doi: 10.18632/oncotarget.17669. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28537899


Quelle: Wilhelm Sander-Stiftung

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