Sorafenib – in der klinischen Praxis seit Jahren im Einsatz

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Sorafenib ist ein »Targeted-therapy«-Wirkstoff mit dualem Wirkprinzip, der bei zahlreichen Krebsarten eine antikanzerogene Wirkung unter Beweis stellen konnte.

Sorafenib gehört zu den Orphan-Drugs. Bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und bei fortgeschrittenem Leberkarzinom sowie für Patienten mit einem differenzierten Schilddrüsenkarzinom (DTC), die auf die Standardbehandlung mit radioaktivem Jod nicht mehr ansprechen, d.h. Radiojod (RAI)-refraktär sind, und Fernmetastasen entwickelt haben, ist Sorafenib zugelassen. Der orale Multi-Kinase-Hemmer wirkt dual und kombiniert dabei durch seine antiproliferative – Hemmung der Tumorzellproliferation (Wucherung) – als auch antiangiogene Wirkungen – Hemmung der Angiogenese des Tumors – zwei für eine effektive Krebstherapie wichtige Eigenschaften.

Sorafenib blockiert dabei durch Hemmung des Enzyms Raf-1-Kinase eine entscheidende Signalkaskade (RAF/MEK/ERK-Signalkette auf der Ebene der RAF-Kinase), die bedeutend für die Streuung von Tumorzellen ist. Zusätzlich werden die VEGF- (vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktoren) und PDGF- (platelet derived growth factor) Rezeptor-Kaskaden unterbrochen – diese sind für die Bildung von Tumorzellen ernährenden Blutgefäßen bedeutend. So gelingt es bei 80 Prozent der Patienten, den Tumor signifikant zu verkleinern oder zumindest das Tumorwachstum zu stoppen. Sorafenib hemmt weiters andere Tyrosin-Kinasen wie c-KIT und FLT-3.

Allgemein haben die selektiv wirkenden »targeted therapies«-Wirkstoffe eine geringerer Toxizität als die herkömmlichen Zytostatika. Die Verträglichkeit von Sorafenib ist dementsprechend sehr gut, wobei man dabei auf die Erfahrungen mit über 3.000 Patienten zurück­greifen kann. Häufigste Nebenwirkungen der Therapie sind Hautausschlag, Hand-Fuß-Hautreaktion, trockene Haut oder Rötung.

Häufiger ist auch Durchfall und Hypertonie zu verzeichnen, wenngleich gut behandelbar. Im Vergleich zu anderen zytostatischen Behandlungsstrategien traten typische – Lebensqualität beeinträchtigende – Nebenwirkungen wie Fatigue und Haarausfall deutlich seltener und zumeist schwach ausgeprägt auf. Ein Vorteil ist auch die orale Verfügbarkeit. Denn dadurch kann sich der ohnehin belastete Tumorpatient unter anderem auch weitere unangenehme Spritzen und Infusionen ersapren.

 

Sorafenib bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom

Im fortgeschrittenen Stadium des Nierenzellkarzinoms gilt der Tumor als unheilbar – der klinische Nutzen von wenigen Standardtherapien ist sehr gering. Die FDA hat vor etwa 10 Jahren Sorafenib für die Therapie des fortgeschrittenen Nierenkarzinoms zugelassen, womit erstmals nach vielen Jahren eine neue Behandlungsoption für diese Krebsart zur Verfügung stand.

Aktuell ist Sorafenib zugelassen zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, bei denen eine vorherige Interferon-alpha- oder Interleukin-2-basierte Therapie versagt hat oder die für solch eine Therapie nicht geeignet sind. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sorafenib bei der Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) wurden in zwei klinischen Studien untersucht.

 

Sorafenib bei fortgeschrittenem primären Leberkrebs

Der primäre Leberkrebs – das so genannte hepatozelluläre Karzinom – ist ein besonders aggressiver Krebs, für den erheblicher therapeutischer Bedarf besteht. Nach erfolgversprechenden Ergebnissen der Phase-II-Studien wurde die Wirkung von Sorafenib in einer weltweiten Phase-III-Studie (SHARP) überprüft. Die Studie wurde beendet, nachdem eine geplante Interimsanalyse zum Gesamt-Überleben die zuvor festgelegte Grenze zum Nachweis der Wirksamkeit überschritten hatte. Diese Analyse zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit für Sorafenib gegenüber Placebo für das Gesamt-Überleben.

 

Sorafenib bei differenzierten Schilddrüsenkarzinom

Sorafenib wurde in einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie bei 417 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem DTC, welches gegenüber radioaktivem Jod refraktär ist, untersucht. Die Patienten hatten innerhalb der vorausgegangenen 14 Monate eine progrediente Erkrankung und zuvor keine Chemotherapie, zielgerichtete Therapie oder Thalidomid erhalten. Im primären Endpunkt – progressionsfreies Überleben (PFS) gemäß unabhängiger zentraler Überprüfung – war Sorafenib dem Placebo signifikant überlegen.

 

Produktprofil zu Sorafenib

Durch den Einsatz des dual wirksamen ­Multi-Kinase-Hemmer Sorafenib mit seinen antiproliferativen und antiangiogenen Eigenschaften kann die Hemmung einer ­Serin/Threonin-Kinase (raf) sowie der Angiogenese im klinischen Alltag umgesetzt werden. Aus klinischer Sicht ist Sorafenib eine effektive und sichere Therapieoption mit guter Verträglichkeit. Die Substanz kann daher über einen längeren Zeit­raum im Sinne einer Tumorkonsolidierung bzw. Stabilisierung eingesetzt werden.

Die Behandlung mit Sorafenib sollte unter Aufsicht eines in der Anwendung von Tumortherapien erfahrenen Arztes erfolgen. Patienten sollten Sorafenib mit der empfohlenen Dosis bei Erwachsenen von 400 mg Sorafenib – 2 Tabletten à 200 mg – 2-mal täglich angewenden. Dies entspricht dann einer Tagesgesamtdosis von 800 mg. Ärzte sollten die Behandlung weiter verschreiben, sofern ein ein klinischer Nutzen gegeben ist. Bei einem nicht mehr akzeptablen Ausmaß ist ein Abbruch angezeigt. Wenn während der Behandlung eines Leberzellkarzinoms (HCC [hepatocellular carcinoma]) oder fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC [renal cell carcinoma]) die Dosisreduktion erforderlich wird, so sollte die Sorafenib-Dosis auf 2 Tabletten à 200 mg 1-mal täglich reduziert werden.

Ist während der Behandlung eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (DTC [differentiated thyroid carcinoma]) eine Dosisreduktion erforderlich, sollte die Sorafenib-Dosis auf 600 mg täglich in getrennten Dosen – zwei Tabletten à 200 mg und eine Tablette à 200 mg im Abstand von zwölf Stunden – reduziert werden.

Bei einer notwendigen zusätzliche Dosisreduktion sollte der Arzt Sorafenib auf 400 mg täglich in getrennten Dosen und gegebenenfalls weiter auf eine Tablette à 200 mg einmal täglich reduzieren. Nach Besserung der nicht-hämatologischen Nebenwirkungen kann man die Dosis wieder erhöhen.

Schließlich ist bei älteren Patienten über 65 Jahre eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Außerdem ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren die Sicherheit und Wirksamkeit von Sorafenib noch nicht ausreichend untersucht.

Quellen und weitere Informationen:

http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/sorafenibtosylate

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0708857

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)60421-9/abstract

MEDMIX 1-2/2006 Sorafenib Produktprofil

http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000690/WC500027704.pdf

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Axel Rhindt

MEDMIX-Redaktion, AFCOM Digital Publishing Team

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