Rezeptoren im Lipoproteinstoffwechsel: wichtig in Regulation und Therapie von Fettstoffwechselstörungen sind die Rezeptoren verschiedener Lipoproteine.
Die verschiedenen Hyper- und Dyslipoproteinämien sind durch eine erhöhte Synthese und/oder Abbau von Lipoproteinen und/oder ihrer Bestandteile, wie zum Beispiel der Apoproteine, bedingt. Schlüsselschritte in der Regulation und Therapie von Fettstoffwechselstörungen sind daher insbesondere die Rezeptoren für verschiedene Lipoproteine.
Defekte in unterschiedlichen Rezeptoren sind als Ursache für genetisch bedingte Fettstoffwechselstörungen identifiziert worden, so zum Beispiel der LDL-Rezeptor bei der familiären Hypercholesterinämie sowie kürzlich HDL- und Sterol-bindende Transport-Proteine für die Tangier-Erkrankung und respektive Sitosterolämie. Durch diese Entdeckungen sind die molekularen Grundlagen und ihre klinische Bedeutung des exogenen, endogenen und reversen Cholesterintransports deutlich besser verstanden worden.
Rezeptoren sind aber nicht nur wichtig für unser Verständnis monogenetischer Ursachen von Fettstoffwechselstörungen, sondern werden in ihrer Menge und Aktivität auch durch Hormone, Nahrungsbestandteile, Metabolite und Pharmaka reguliert. Zudem hat sich in den letzten Jahren gezeigt, dass Rezeptoren im Zellkern Effekte zellulärer Metabolite, wie zum Beispiel Sterole und Fettsäuren sowie von Medikamenten (zum Beispiel Fibrate, Statine, Glitazone) mediieren.
Letztere Substanzen können an solche sogenannten Kernrezeptoren binden, die hierdurch aktiviert werden; d.h. die Liganden-aktivierten nukleären Rezeptoren binden an regulatorische Abschnitte von Genen und modulieren hierdurch ihre Expression. Beispiele für Kernrezeptoren, deren Abundanz sowie Aktivität sowohl durch Nahrungsbestandteile (zum Beispiel Fettsäuren, Cholesterin, Sterole), Metabolite inklusive Gallensäuren, Hormone (zum Beispiel Insulin), Zytokine und Pharmaka reguliert werden, sind zum Beispiel die Peroxisomalen Prolifertator-Aktivator-Rezeptoren (PPARs), die Sterol Regulatory Element-Binding Proteins (SREBPs), die Leber-XRezeptoren (LXR) und die Farnesol-X-Rezeptoren (FXR). Zahlreiche zellbiologische, tierexperimentelle und klinische Untersuchungen haben gezeigt, dass Regulationen solcher Kernrezeptoren mit Veränderungen des Cholesterin- und Fettstoffwechsels sowie der Insulinwirkung assoziiert sind.
Zudem beeinflussen sie auch die Differenzierung sowie Funktion von Zellen der Leber, des Fettgewebes und der Gefäße. Daraus ergeben sich vielfältige neue Mechanismen mit weitreichenden klinischen Implikationen für unser Verständnis über den Zusammenhang zwischen Ernährung, Adipositas, Fettverteilung, Insulinsensitivität und Lipoproteinstoffwechsel-Störungen. Dies ist eine interessante mögliche Verbindung zum metabolischen Syndrom, da eine Hypothese für das klinische »Clustering« von kardiovaskulären Risikofaktoren beim metabolischen Syndrom ist, dass bestimmte Kernrezeptoren pathogenetisch relevante Bindeglieder auf genregulatorischer Ebene vorliegen.
Zusammenfassung
Lipoprotein-Rezeptoren und insbesondere auch die letztgenannten Kernrezeptoren sind Targets für neue Strategien in der Diagnostik, Therapie und Prävention von Fettstoffwechselstörungen und einem assoziierten koronaren Risiko. Ferner spielen sie eine entscheidende Rolle als mögliche genregulatorische Bindeglieder für die verschiedenen Facetten des metabolischen Syndroms.
Quellen:
Rezeptoren und ihre Rolle im Lipoproteinstoffwechsel. Prof. Dr. Dirk Müller-Wieland.
Pressetext DGK 10/2005 www.dgk.org
