Repatha reduziert das Risiko von schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen – für Herzinfarkt, Schlaganfall und koronarer Revaskularisierung.
Die Repatha-(Evolocumab)-Cardiovascular-Outcomes-Studie FOURIER konnte erstmals belegen, dass die starke Senkung von LDL-C (low-density lipoprotein cholesterol) mit Repatha – darüber hinausgehend, was mit der aktuell besten Therapie alleine möglich ist – zu einer weiteren Reduktion von schweren kardiovaskulären Ereignissen führte, inklusive Herzinfarkten, Schlaganfällen und koronarer Revaskularisierung. In die Studie waren weltweit 27.564 Patienten eingeschlossen, in Österreich 173 Patienten an 14 Zentren.
Die statistische Power der Studie war an den harten schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen – zusammengesetzt aus Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulären Tod (sekundärer Schlüsselendpunkt) – ausgelegt und diese wurden statistisch signifikant um 20% (p<0,001) mit Repatha zusätzlich zu einer optimierten Statintherapie reduziert. Der robuste Vorteil zeigte sich bereits nach 6 Monaten und verstärkte sich im Median bis 2,2 Jahre. Das heißt konkret, dass das Ausmaß der Risikoreduktion von harten schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen von 16% im ersten Jahr auf 25% über das erste Jahr hinausgehend anstieg.
Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Risikoreduktion von 15% (p<0,001) im zusammengesetzten primären Endpunkt, der Hospitalisierung aufgrund instabiler Angina pectoris, koronarer Revaskularisierung, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulären Tod beinhaltete.
Patienten unter einer Repatha Behandlung erfuhren eine Risikoreduktion bei Herzinfarkten (27%, nominal p<0,001), Schlaganfällen (21%, nominal p=0,01) und koronarer Revaskularisierung (22%, nominal p<0,001). In Übereinstimmung mit jüngsten Studien konnte kein Effekt auf kardiovaskuläre Mortalität beobachtet werden.1-5 Gleichzeitig wurde kein Effekt hinsichtlich Hospitalisierung aufgrund instabiler Angina beobachtet. In einer exploratorischen Analyse wurde eine relative Risikoreduktion fataler und nicht-fataler Herzinfarkte oder Schlaganfälle von 19% im ersten Jahr (p=0,003) und von 33% über das erste Jahr hinausgehend (p<0,00001) beobachtet.
“Die heute präsentierten Studiendaten haben eigentlich genau das erfüllt, was wir uns schon aus den vorherigen Daten erwartet haben, nämlich eine beinahe 60%ige Reduktion des LDL-Cholesterins und eine etwa 20%ige Risikoreduktion harter klinischer Endpunkte, also ein sehr vielversprechendes Ergebnis.,” so Prim. Univ.-Prof. Dr. Kurt Huber, Abteilungsvorstand 3. Medizinische Abteilung, Wilhelminenspital, Steering Committee Member und Principal Investigator der FOURIER Studie in Österreich. “ In Zukunft wird sicher genauer beachtet werden müssen, welche Patienten besonders von dieser Therapie profitieren.”
“Wir konnten nun erstmals in einer wegweisenden Outcomes Studie zeigen, dass die Reduktion von LDL-C durch PCSK9 Hemmung einen klinisch bedeutenden kardiovaskulären Vorteil mit sich bringt“, sagte Marc. S. Sabatine, M.D., M.P.H., Chairman der TIMI Study Group, the Lewis Dexter, MD, Distinguished Chair in Cardiovascular Medicine at Brigham and Women’s Hospital, und Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston. „Diese Vorteile wurden erreicht, indem man LDL-C auf einen Medianwert von 30 mg/dL senkte, was weit unter den aktuellen Zielwerten liegt. Das Ausmaß dieser Risikoreduktion verstärkte sich sogar, je länger die Patienten die Therapie erhielten. Diese Ergebnisse untermauern den Bedarf für langfristige starke LDL-C Senkung bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen.“
Repatha, zusätzlich zu einer optimierten Statintherapie, reduzierte LDL-C im Median von 92 auf 30 mg/dL. Dies entspricht einer Reduktion von 59% in Woche 48, welche während der Studie anhaltend blieb. In Woche 48 wurde der LDL-C Spiegel bei 42% der Patienten, die mit Repatha behandelt wurden, auf mindestens 25 mg/dL gesenkt, im Vergleich zu <0,1% der Patienten in der Placebo-Gruppe (p<0,001). Zusätzlich konnte Repatha andere Lipidparameter günstig beeinflussen.
“Diese Ergebnisse sind bahnbrechend für Hochrisiko-Patienten. Obwohl diese Patienten bereits optimal mit bisher modernsten Therapien behandelt wurden, waren sie trotzdem noch einem hohen Risiko für ein weiteres kardiales Ereignis ausgesetzt. Es ist beeindruckend, so einen großen Einfluss auf die Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse zu sehen, insbesondere, da diese Patientenpopulation erst seit 2 Jahren mit Repatha behandelt wurde“, so Sean E. Harper, M.D., Executive Vice President für Forschung und Entwicklung bei Amgen. „Es ist zu erwarten, dass der eigentliche Benefit in der klinischen Praxis sogar noch größer sein wird, als in der Repatha Outcomes Studie beobachtet, da die kardiovaskulären Ereignisraten in der klinischen Praxis ca. 2 – 3 Mal höher liegen, als in streng kontrollierten Outcomes Studien.“
Repatha wurde aufgrund der bahnbrechenden Arbeit von Amgen Wissenschaftlern entwickelt. Diese haben die Interaktion von PCSK9 und dem LDL Rezeptor, inklusive der Bindungsstellen zwischen LDL Rezeptor und PCSK9 beschrieben, und entwickelten Antikörper, die an diese Bindungsstelle von PCSK9 binden und somit die Interaktion mit dem LDL Rezeptor blockieren. Diese wissenschaftlichen Errungenschaften führten zu geistigem Eigentumsrecht (Intellectual Property) von PCSK9-bindenden Antikörpern (Repatha). Ein umfangreiches Studienprogramm zeigte folglich die Effektivität von Repatha zur LDL-C Senkung, Regression der koronaren Atherosklerose und schlussendlich nun die Risikoreduktion von schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen.
Es wurden keine neuen Bedenken hinsichtlich Verträglichkeit in dieser großen klinischen Studie mit ungefähr 60.000 Patientenjahren identifiziert. Dies beinhaltet auch die Beurteilung jener Patienten, die sehr niedrige LDL-C Spiegel erreichten. Es wurden keine beachtenswerten Unterschiede im Gesamtauftreten von unerwünschten Ereignissen, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen oder von unerwünschten Ereignissen, die zu Therapieabbruch führten, beobachtet. Die Rate an adjudizierten neu auftretenden Diabetes (8,1% Repatha; 7,7% Placebo), muskelbezogenen unerwünschten Ereignissen (5,0% Repatha; 4,8% Placebo), Katarakten (1,7% Repatha; 1,8% Placebo), neurokognitiven unerwünschten Ereignissen (1,6% Repatha; 1,5% Placebo) sowie allergischen Reaktionen (3,1% Repatha; 2,9% Placebo) waren in beiden Armen vergleichbar. Injektionsreaktionen traten häufiger unter Repatha als mit Placebo auf (2,1% Repatha; 1,6% Placebo). Im Repatha Arm wurden bei 43 Patienten (0,3%) bindende Antikörper (post-baseline) jedoch keine neutralisierenden Antikörper gefunden. Detaillierte Ergebnisse der Repatha Studie zur kognitiven Funktion (EBBINGHAUS) werden in einer separaten Late-Breaking Clinical Trial Session am Samstag, 18. März 2017 um 9 Uhr Ortszeit in Washington, D.C. präsentiert.
Design der Repatha Cardiovascular Outcomes Studie FOURIER
FOURIER (Further Cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk) ist eine multinationale, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie, in der untersucht wird, ob die Behandlung mit Repatha® in Kombination mit Statintherapie im Vergleich zu Placebo plus Statintherapie kardiovaskuläre Ereignisse reduziert. Primärer Endpunkt ist die Zeit bis zu kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hospitalisierung aufgrund einer instabilen Angina pectoris oder koronaren Revaskularisierung. Sekundärer Hauptendpunkt ist die Zeit bis zu kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall.
Geeignete Patienten mit hohem Cholesterin (LDL-C ≥70 mg/dl oder einem Nicht-High-Density Lipoprotein-Cholesterin [Nicht-HDL-C] von ≥100 mg/dl) und klinisch evidenten atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen in mehr als 1.200 Studienstandorten weltweit wurden randomisiert und erhielten alle zwei Wochen 140 mg oder monatlich 420 mg Repatha® subkutan plus eine effektive Statindosis; oder alle zwei Wochen oder monatlich Placebo subkutan plus eine effektive Statindosis. Als optimierte Statintherapie war definiert: entweder mindestens 20 mg Atorvastatin oder eine äquivalente Dosierung eines anderen Statins täglich, empfohlen waren nach Möglichkeit mindestens 40 mg Atorvastatin oder eine äquivalente Dosis eines anderen Statins täglich. Die Studie war Ereignis-getrieben und wurde fortgesetzt, bis mindestens 1.630 Patienten einen sekundären Hauptendpunkt erlitten hatten.
Über Repatha® – Evolocumab
Repatha® ist ein vollhumaner monoklonaler Antikörper, der die Proproteinkonvertase Subtilisin / Kexin Typ 9 (PCSK9) hemmt. PCSK9 ist ein Protein, das an den LDL-Rezeptor bindet und zu dessen Abbau führt. Dadurch reduziert es die Fähigkeit der Leber, das LDL-C, auch „schlechtes“ Cholesterin genannt, aus dem Blut zu entfernen. Repatha® wurde von Amgens Wissenschaftlern entwickelt und so konzipiert, dass es an PCSK9 bindet und es daran hindert, an die LDL-Rezeptoren auf der Leberzelloberfläche zu binden. In Abwesenheit von PCSK9 befinden sich mehr LDL-Rezeptoren auf der Leberzelloberfläche, über die das LDL-C aus dem Blut extrahiert werden kann.6
Repatha® ist bereits in allen 28 EU-Mitgliedsstaaten sowie in Norwegen, Island, Liechtenstein, USA, Japan, Kanada, Australien und Kuwait zugelassen. Die Zulassungen in anderen Ländern stehen bevor.
REFERENCES
- Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.
- LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.
- Pederson TR, et al. JAMA. 2005; 294:2437-2445.
- Search Collaborative Group Lancet 2010; 376: 1658–69.
- Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2015;372:2387-2397.
- Fachinformation Repatha®, Stand Februar 2017
- World Health Organization. Cardiovascular diseases (CVDs) fact sheet. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/ Accessed March 2017.
