Problem Aspirin-Resistenz im klinischen Alltag

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Trotz antithrombotischer Aspirin-Therapie erleiden zahlreiche Patienten ein erneutes kardiovaskuläres Ereignis, man spricht von Aspirin-Resistenz.

Der klinische Nutzen einer adäquaten Aspirin-Therapie in der Primär- und Sekundärprophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen wird durch die Ergebnisse zahlreicher placebokontrollierter Studien belegt. Eine Meta-Analyse sämtlicher placebokontrollierter Aspirin-Studien aus dem Jahr 2002 ergab eine ­relative Risikoreduktion um rund 25% für ischämische ­Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokard­infarkt, ischämischer Insult) bei Hochrisikopatienten unter Aspirin-Therapie. Trotz der dokumentierten antithrombotischen Wirkung von Aspirin, erleidet dennoch ein beträchtlicher Teil der Patienten unter Aspirin-Therapie ein erneutes kardiovaskuläres Ereignis. Diese ­Beobachtung hat zum Begriff der Aspirin-Resistenz geführt.

 

Definitionen und Einteilungen der Aspirin-Resistenz

Mittlerweile existieren verschiedene Definitionen und Einteilungen der Aspirin-Resistenz. Aus klinischer Sicht erscheint die ­ältere Einteilung nach Wong et al. sinnvoll. Dabei wird zwischen klinischer, biochemischer, pharmakologischer und funktioneller Aspirin-Resistenz unterschieden:

  • Klinische Aspirin-Resistenz: Auftreten atherothrombotischer Ereignisse unter Aspirin-Therapie
  • Biochemische Aspirin-Resistenz: Auftreten normaler Labor­befunde unter Aspirin-Therapie
  • Pharmakologische Aspirin-Resistenz: Persistierende Produktion von Thromboxan-A2 oder Metaboliten unter Aspirin-Therapie
  • Funktionelle Aspirin-Resistenz: Persistieren der Thrombozytenaggregation unter Aspirin-Therapie

 

Mögliche Ursachen für Aspirin-Resistenz

Die Ursachen für Aspirin-Resistenz sind nach wie vor nicht eindeutig geklärt, wenngleich verschiedene Theorien existieren:

  • »Pseudoresistenz« bei fehlender Einnahme bzw. Non-Compliance
  • Unterdosierung
  • Resorptionsstörungen
  • Interferenz mit anderen Pharmaka (NSAR)
  • Beschleunigter Thrombozytenumsatz
  • Stressinduzierte COX-2-Expression
  • Erhöhte Plättchensensitivität auf ADP und Kollagen
  • Genetische Polymorphismen
  • Interaktion mit anderen Zellen
  • Tabakkonsum und Hypercholesterinämie

Möglicherweise ist für das tatsächliche Zustandekommen einer relevanten Aspirin-Resistenz auch das Zusammenwirken mehrerer Faktoren verantwortlich.

 

Messverfahren

Zum Nachweis biochemischer Aspirin-Resistenz stehen mehrere Messmethoden zur Verfügung, wobei die Inzidenz der Aspirin-Resistenz in Abhängigkeit vom verwendeten Testverfahren zwischen 5 und 40% variiert. Die gebräuchlichsten Verfahren zur Bestimmung biochemischer Aspirin-Resistenz sind:

  • Messung von 11-Dehydro-Thromboxan-B2 im Urin
  • Platelet Function Analyzer 100 (PFA-100)
  • Multiple Platelet Function Analyzer (Multiplate-Test)
  • Optische Aggregometrie

Beim erstgenannten Verfahren wird die Konzentration des Thromboxan-A2-Metaboliten 11-Dehydro-Thromboxan-B2 im Urin gemessen. Von dieser wird auf die eigentliche Thromboxan-A2-Produktion rückgeschlossen. Liegt der 11-Dehydro-Thromboxan-B2-Spiegel im Harn trotz Aspirin-Therapie über einem bestimmten Grenzwert, wird von Aspirin-Resistenz gesprochen. Bei den anderen Verfahren wird durch verschiedene Agonisten die Thrombozytenaggregation induziert und anschließend ­gemessen. Kommt es trotz Aspirin-Therapie zur Thrombozytenaggregation, wird ebenfalls von einem fehlenden Ansprechen auf Aspirin ausgegangen. Bislang ist es nicht gelungen, ­einen klaren Goldstandard zur Bestimmung der Aspirin-Resistenz zu definieren, der gleichermaßen biochemische Daten und klinische Ereignisse berück­sichtigt und diese in einem ­reproduzierbaren Verhältnis miteinander assoziiert.

 

Stellenwert der ­Aspirin-Resistenz

Was den Stellenwert der Aspirin-Resistenz in der antithrombotischen Therapie von heute ­betrifft, so lassen die Studien von Eikelboom et al. und Gum et al. die Tragweite des Phänomens erahnen. In der Studie von Eikelboom et al. wurden die Basiswerte von 11-Dehydro-Thromboxan–B2 im Urin von zwei Patientengruppen zu je 488 Teilnehmern miteinander verglichen. 11-Dehydro-Thromboxan-B2 ist ein Stoffwechselprodukt von Thromboxan-A2, ein erhöhter TXB-2-Spiegel im Urin unter Aspirintherapie, ist also ein Hinweis für fehlendes Ansprechen auf Aspirin.

Sämtliche Patienten waren Teilnehmer der »Heart Outcomes Prevention Evaluation Study (HOPE)« und standen bereits vor Beginn dieser Studie ­unter permanenter Aspirin-Therapie. Bei den Patienten der ­ersten Gruppe handelte es sich um HOPE-Studienteilnehmer, die im 5-Jahres-Follow-up ein adverses kardiovaskuläres Ereignis (Myokardinfarkt, Insult oder kardiovaskulärer Tod) erlitten hatten. In der Kontrollgruppe befanden sich ­dagegen HOPE-Teilnehmer, die über den entsprechenden Zeit­raum ereignisfrei geblieben ­waren. Die nachträgliche Bestimmung der 11-Dehydro-Thromboxan-B2-Werte im Urin der Patienten beider Gruppen zum Zeitpunkt des Einschlusses in die HOPE-Studie ergab, dass die Patienten der ­Ereignis-Gruppe signifikant ­höhere Konzentrationen des Thromboxan-A2-Metaboliten im Urin hatten. Anders formuliert, jene Patienten, die trotz Aspirin-Therapie erhöhte 11-Dehydro-Thomboxan-B2-Werte im Urin aufwiesen, hatten ein ­signifikant höheres Risiko für adverse kardiovaskuläre Ereignisse im 5-Jahres-Follow-up.

In der Studie von Gum et al. wurde bei 326 stabilen, kardiovaskulären Patienten unter Aspirintherapie die Thrombozytenaggregation mittels optischer Aggregometrie gemessen. Eine fehlende Inhibition der Plättchenaggregation trotz Aspirintherapie wurde als Aspirinresistenz definiert. Insgesamt wurden 17 der 326 ­Patienten (5,2%) als aspirinresistent eingestuft. Im weiteren Follow-up von im Mittel 679 Tagen zeigte sich bei den als aspirinresistent klassifizierten Patienten ein signifikant höheres Risiko für adverse kardiovaskuläre Ereignisse (24% bei Aspirinresistenz gegenüber 10% bei adäquatem Therapieansprechen).

 

Therapeutische Ansätze

Größere klinische Studien zum therapeutischen Vorgehen bei Aspirin-Resistenz fehlen bislang. Einen möglichen Therapieansatz liefert die OPTIMUS-Studie von Angiolillo et al. zum ­intensivierten Einsatz von Clopidogrel (150 statt 75mg) bei Patienten mit Diabetes Mellitus Typ-II und unzureichendem ­Ansprechen auf duale Antiplättchentherapie. Im Verlauf der 30-tägigen Studie zeigte sich bei ­Patienten mit erhöhter Clopidogrel-Dosis eine verstärkte Aggregationshemmung. Aufgrund der kurzen Studiendauer ist die klinische Aussagekraft natürlich begrenzt. Dennoch darf vermutet werden, dass auch bei ­Patienten mit biochemischer Aspirin-Resistenz und dualer Antiplättchentherapie durch eine Clopidogrel-Dosissteigerung verbesserte antithrombotische Effekte erzielt werden könnten.

 

Künftige Herausforderungen

Um die Aspirin-Resistenz in ­ihrem vollen Umfang zu erfassen, erscheint weitere Ursachenforschung dringend notwendig. Insbesondere gilt es, das Vorhandensein etwaiger genetischer Grundlagen zu klären. Von herausragender Bedeutung ist die Suche nach dem bestmöglichen diagnostischen Weg. Welche Messmethode liefert die zuverlässigsten Ergebnisse und korreliert diese optimal mit dem Auftreten von klinischen Ereignissen? Schließlich müssen effektive Therapiestrategien erarbeitet werden, sodass neben der Diagnosestellung auch ein aktives Einschreiten möglich wird. Zur Klärung der offenen Fragen sind prospektiv-randomisierte klinische Studien größeren ­Umfangs unumgänglich.

Quelle:

Problematik ­Aspirin-Resistenz. Dr. Thomas Gremmel, PD Dr. Sabine Steiner. Univ.-Prof. Dr. Christoph W. Kopp. MEDMIX 4/2007

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