Montag, März 18, 2024

Postmenopausale Osteoporose – Therapie und Frakturrisiko

Die Therapie der postmenopausalen Osteoporose zielt darauf ab, das Frakturrisiko zu verringern und den Verlust an Knochendichte zu verlangsamen.

Im Grunde genommen betrifft die Postmenopausale Osteoporose Millionen Frauen in Europa und stellt die häufigste Form der Knochenkrankheit dar. Die postmenopausale Osteoporose – als häufigste Osteoporoseform – wird ausgelöst durch den Abfall des endogenen Östrogenspiegels. Die abnehmende Östrogensynthese beschleunigt oft den Verlust der Knochendichte während und nach der Menopause. Um das erhöhte Frakturrisiko senken zu können, ist eine dauerhafte gegen Osteoporose wirksame Therapie notwendig. Wobei Wirbelfrakturen (VFs) die häufigste Art von osteoporotischen Frakturen sind. Wobei ihre Prävalenz und Schwere wichtige Risikofaktoren für zukünftige Fragilitätsfrakturen sind.

 

Volkskrankheit Osteoporose – Fokus postmenopausale Osteoporose

Laut WHO zählt Osteoporose zu den zehn häufigsten Erkrankungen weltweit, wobei sie durch das erhöhte Frakturrisiko eine der kostenintensivsten Krankheiten in der EU ist. Millionen Frauen über 50 Jahren sind – u.a. mit hohem Frakturrisiko – gefährdet, eine Osteoporose zu entwickeln.

Die Dunkelziffer unbehandelter Osteoporose ist sehr groß und macht Komplikationen wahrscheinlich – von über 50-jährigen Frauen erleidet etwa die Hälfte eine Fraktur aufgrund eines inadäquaten Traumas.

Die Folgekosten von Schenkelhalsfrakturen, Wirbelkörpereinbrüchen, chronischen Schmerzen und körperlichen Einschränkungen werden derzeit europaweit auf jährlich 30 Milliarden Euro geschätzt.

Durch die steigende Lebenserwartung und Überalterung der Bevölkerung, gepaart mit dem derzeitigen Lifestyle (Bewegungsmangel, phosphatreiche Ernährung), wird es in den kommenden Jahrzehnten zu einer erheblichen Zunahme der Kosten kommen.

Die postmenopausale Osteoporose, als häufigste Osteoporoseform, wird ausgelöst durch den Abfall des endogenen Östrogenspiegels und zeichnet sich durch einen extrem gesteigerten Knochenumbau mit Betonung der Resorption aus.

Manche Frauen verlieren während der ersten 3–5 Jahre nach Eintritt in die Menopause bis zu einem Drittel ihrer gesamten Knochenmasse. In dieser Phase des beschleunigten Knochenumbaus treten oft als erstes »Warnsignal« die ersten Frakturen (zumeist Radius – und/oder Wirbelkörperfrakturen) auf.


Postmenopausale Osteoporose und prädisponierende Faktoren

Genetische Ursachen:

  • Graziler Körperbau
  • Niedriges Körpergewicht
  • Osteoporose der Eltern

 

Lebensstil:

  • Rauchen
  • übermäßiger Alkoholkonsum
  • Längere Immobilisationsphasen (v.a. während der Pubertät)
  • Ernährung (kalziumarm, Phos­phatbelastung, phytinreich)
  • Vitamin-D-Mangel
  • Mangelnde Sonnenlichtexposition

 

Hormonelle Veränderungen:

  • Frühzeitige Menopause
  • Oligo-Amenorrhoe
  • Hypogonadismus
  • Medikamentöse Unterdrückung der Ovarialtätigkeit
  • Einnahme von Medikamenten, welche den Knochenstoffwechsel negativ beeinflussen: z.B. Glucocorticoide, Immunsuppressiva (z.B. Cyclosporine), LH-RH-Agonis­ten/Antagonisten, Antiandrogene, Antiepileptika, Heparin, Coumarine

 

Diagnostik

Neben der klinischen Untersuchung spielt zur Diagnostik auch eine spezifische Anamnese eine wesentliche Rolle. Ab einem Mineralsalzverlust von mehr als 30% können erfahrene Radiologen im Röntgenbild aufgrund einer vermehrten Strahlentransparenz, Betonung der vertikalen Trägertrabekel sowie Grund- und Deckplattenakzentuierung eine Osteoporose diagnostizieren. Leider wird die Diagnose häufig erst aufgrund bereits vorhandener Frakturen (Keil-, Fisch-, Plattwirbel) gestellt.

Das Wirbelsäulenröntgen ist unerlässlich für die Erstuntersuchung (Ausschluss von Artefakten) – spielt in der Therapiekontrolle jedoch nur eine untergeordnete Rolle – hier sollte bei unklarem DXA-Befund (unerklärlich hohe Dichtezunahmen einzelner Wirbel) bzw. bei Rückenschmerzen eine Vergleichs-/Kontrollaufnahme erfolgen.

Laboruntersuchen sind sowohl zum Ausschluss sekundärer Osteoporoseformen (Blutbild, Serumelphor, iPTH, TSH, Hormonstatus) als auch zur Bestimmung des aktuellen Knochenumsatzes (Resorptions- und Formationsmarker) wesentlich.

Letztere sind oft ausschlaggebend für die Therapieentscheidung, noch größere Bedeutung erlangen sie durch ihre Rolle im Therapiemonitoring. Nach Einleitung einer spezifischen osteoprotektiven Therapie geben sie Aufschluss über das Ansprechen des einzelnen Patienten auf die Therapie respektive die Compliance.

Immer noch als »Golden Standard« wird die Knochendichtemessung – Dual-energy X-ray Absorptiometry (DXA) – gesehen. Nach aktuellen DVO-Richtlinien – sollen DXA-Messungen erst ab dem 70. Lebensjahr bzw. nur bei Patientinnen mit zusätzlichen Risikofaktoren früher durchgeführt werden. Diese Empfehlung beruht auf einer rein kosteneffektiven Überlegung – die Rück­erstattung einer DXA-Messung durch die Kasse ist beispielsweise in Deutschland nur noch bedingt möglich.

 

Untersuchung bereits vor Eintritt in die Menopause

Ideal wäre – v.a. bei Risikopatientinnen – eine Untersuchung bereits um das 50. Lebensjahr bzw. vor Eintritt in die Menopause, da der größte Knochenverlust in diesem Zeitraum zu erwarten ist und gerade dann eine osteoprotektive Therapie Sinn macht.

Liegt der mittels Knochendichtemessung ermittelte axiale T-Score um mehr als 1 Standard­abweichung (SD) unter dem durchschnittlichen Wert gesunder Erwachsener, besteht laut WHO-Definition eine Osteopenie, wobei jede Abnahme des T-Scores um 1 SD mit der Verdopplung des Frakturrisikos einhergeht. Ab einem T-Score von 2,5 oder mehr SD unter der Norm, liegt eine Osteoporose vor.

Wenn zusätzlich schon Knochenbrüche vorhanden sind, handelt es sich um eine manifeste Osteoporose mit einem massiv erhöhten Risiko für weitere Frakturen: Schon eine Wirbelkörperfraktur erhöht beispielsweise das Risiko für eine weitere um das 3,5-fache.

Bei unklaren Befunden, sowie zum Ausschluss sekundärer Osteoporoseformen ist weiters die Knochenbiopsie aus dem Beckenkamm eine diagnostische Möglichkeit, die Gewebestruktur sowie die Geschwindigkeit von knochenauf- und -abbauenden Prozessen zu bestimmen.

 

Postmenopausale Osteoporose rasch therapieren

Sobald die Diagnose Osteoporose vorliegt, sollte eine effektive und individuelle Therapie eingeleitet werden. Ziel ist die Frakturprävention und damit der Erhalt der Lebensqualität.

Trotz zunehmender Aufklärung der Bevölkerung sind nur etwa 10% aller an Osteoporose Erkrankten ausreichend therapiert. Ein schwieriger Aspekt ist die Therapietreue, da bei fehlenden Frakturen ohne chronische Schmerzen oft die Krankheitseinsicht und die Notwendigkeit einer Dauertherapie für viele Betroffene nicht nachvollziehbar sind.

Betroffen macht die Tatsache, dass sogar nach Hüft-, Wirbelkörper- oder Handgelenksfraktur vermutlich nur ein verschwindend geringer Prozentsatz (<10%) eine Therapie zur Verhinderung weiterer Frakturen erhält, obwohl allein die dauerhafte Behandlung der Osteoporose pathologische Frakturen und weitreichende Folgen verhindern kann.

 

Postmenopausale Osteoporose und Primärprävention

Schon in jungen Jahren muss über Risikofaktoren informiert werden und auf Bewegungsmangel, Essstörungen oder evtl. bestehende gynäkologische Erkrankungen (z.B. späte Menarche, Zyklusunregelmäßigkeiten) geachtet werden. Aber auch in fortgeschrittenem Alter ist regelmäßige Bewegung ein wichtiger Faktor der Osteoporoseprävention.

Zusätzlich ist der tägliche Bedarf an Kalzium und Vitamin D sicherzustellen und evtl. bestehende zusätzliche Risikofaktoren (z.B. Nikotin, Alkohol, phosphatreiche Ernährung) zu meiden. Bei ovarektomierten Frauen im prämenopausalen Alter bzw. einer verfrühten Menopause muss an eine Hormonersatztherapie gedacht werden.

 

Kalzium und Vitamin D

Nicht nur das fehlende Östrogen, auch die verminderte Resorptionskapazität von Darm und Niere im Alter bewirkt eine negative Kalziumbilanz. Von noch sehr viel größerer Bedeutung ist die reduzierte Vitamin-D-Synthese in der Haut – einerseits hervorgerufen durch die altersbedingt verminderte Syntheseleistung (die Haut wird dünner) andererseits durch die mit zunehmenden Alter meist eingeschränkte Mobilität und daraus resultierender verminderter Sonnenexposition.

Eine im Jahr 2000 durchgeführte Studie in Alters- und Pflegeheimen zeigte, dass kein einziger mobiler Heimbewohner einen normalen Serumvitamin-D-Spiegel aufgewiesen hat. Da eine ausreichende Versorgung mit 1.000 bis 1.500mg Kal­zium/Tag nicht allein durch die Nahrung möglich ist , sollte eine Supplementation in Kombination mit mind. 800 IE Cholecalciferol/Tag erfolgen.

 

Postmenopausale Osteoporose – Therapie-Optionen

Raloxifen

SERMs üben in Abhängigkeit vom Zielgewebe partiell östrogenartige Wirkungen aus, sie ­inhibieren die osteoklastäre Resorption im Knochen und fördern den Knochenaufbau, ohne die Proliferation in Endometrium oder Brustdrüse zu beeinflussen. Die Aktivierung der Östrogenrezeptoren im Bereich des Knochens begründet den Einsatz von Raloxifen zur Therapie der Osteo­porose. Histomorphometrisch ist der Knochen nach Raloxifen-Behandlung normal.

Eine Raloxifen-Behandlung führt zu einer Erhöhung der Knochenmasse und zu einer signifikanten Verminderung der Anzahl neuer Wirbelkörperfrakturen – und zwar unabhängig davon, ob bereits Wirbelkörperfrakturen vorliegen oder nicht.

Bei densitometrisch verifizierter Osteoporose kommt es – analog zu den Bisphosphonaten – etwa zu einer Halbierung der Wirbelkörperfrakturrate, wobei dieser Effekt bislang über einen Zeitraum von zumindest acht Jahren studienmäßig abgesichert ist.

Die Zahl der nicht vertebralen Frakturen konnte unter Raloxifen-Therapie nur in der Subgruppe jener Patientinnen mit zumindest einer vorbestehenden schweren Wirbelkörperfraktur im Vergleich zur Placebogruppe signifikant reduziert werden.

Neuere Auswertungen der Raloxifen-Studien lassen vermuten, dass bezüglich der Entwicklung von Myokardinfarkten oder cerebralen Insulten östrogenantagonistische (günstige) Effekte vorliegen. Das Risiko der Entwicklung eines Mammakarzinoms ist hingegen nachweislich deutlich reduziert.

Raloxifen nimmt in der Stufentherapie der Osteoporose einen wichtigen Platz für diejenigen postmenopausalen Frauen ein, die weder vegetative Symptome noch ein erhöhtes Hüftfrakturrisiko aufweisen. Besonders zu berück­sichtigen sind Patientinnen mit evtl. erhöhtem Mammakarzinomrisiko.

 

Bisphosphonate

Neben Raloxifen sind Bisphosphonate als Mittel erster Wahl seit vielen Jahren wichtiger Teil der Osteoporosetherapie. Sie haben eine direkte hemmende Wirkung auf Osteoklasten und sind damit wirksame antiresorptive Substanzen. Für die Behandlung der postmenopausalen Osteoporose sind Alendronat (ALN), Etidronat, Risedronat(RSN) und Ibandronat (IBN) zur oralen Therapie erhältlich.

Unter BPs-Therapie kommt es zu einer signifikanten Reduktion des Wirbelkörperfrakturrisikos. Langzeitergebnisse zeigen teilweise darüber hinaus eine langfristige Zunahme der Knochendichte sowie eine gute Verträglichkeit, das genaue Einhalten der Einnahmevorschriften vorausgesetzt.

Die Reduktion peripherer Frakturen und in erster Linie die Vermeidung von Hüftfrakturen konnten bei einigen Bisphosphonaten beobachtet werden.

 

Strontiumranelat

Die noch recht junge Substanz Strontiumranelat wird einmal täglich als Lösung oral zugeführt und zeichnet sich durch ihr duales Wirkprinzip aus.

Sie fördert die Vermehrung der Osteoblas­ten-Vorläuferzellen sowie die Kollagensynthese und hemmt zugleich die Differenzierung und Aktivität der Osteoklasten. Die Medikation soll nach zumindest zweistündiger Nahrungskarenz eingenommen werden.

Die bislang publizierten Studien zeigten ein signifikanter Rückgang der vertebralen aber auch aller nicht-vertebralen Frakturen. Große Bedeutung kommt auch dem signifikanten Rückgang des Schenkelhalsfrakturrisikos zu. Wobei dieser Effekt bislang über einen Therapiezeitraum von fünf Jahren demonstriert werden konnte.

 

Calcitonin

Die Substanz kommt entweder subkutan oder intranasal zum Einsatz. Dabei reduzierte die Dosierung von 200 IU intranasal täglich nach drei Jahren die vertebralen Frakturen. Aufgrund dieser Tatsachen ist eine Calcitonin-Therapie sicherlich keine geeignete Basistherapie der Osteoporose, findet jedoch aufgrund der analgetischen Wirkung sowie der effektiven Absenkung des Serumkalziumspiegels Verwendung in der Therapie der schmerzhaften Fraktur, der Hyperkalzämie sowie des Morbus Sudeck.

 

Parathormon

Das Teriparatid (rh PTH 1-34) als Derivat von dem natürlichen Parathormon führt mit seiner knochenanabolen Wirkung zu einer echten Knochenneubildung mit Zunahme der Knochenmasse.

Und zwar durch Aktivierung der Osteoblasten sowie Umwandlung der ruhenden Knochenbelegzellen in aktive Osteoblasten. Weiter mittels Steigerung der Kalziumaufnahme über den Darm. Schließlich auch durch die Förderung der Kalziumrückresorption in der Niere über Aktivierung der 1 alpha Hydroxylase der Niere.

Bemerkenswert ist, neben der echten Knochenneubildung auch ein ausgeprägter analgetischer Effekt. Die maximale Dauer der einmal täglich subkutan verabreichten Therapie beschränkt sich auf 18 Monate. In Studien konnte die Inzidenz an isolierten sowie multiplen vertebralen und auch peripheren (gepoolt) Frakturen gezeigt werden.

 

Denosumab

Der monoklonaler Antikörper Denosumab hemmt die Entwicklung der Osteoklasten, wobei der Einsatz alle sechs Monate subkutan erfolgt. Diese Therapie der postmenopausalen Osteoporose konnte die vertebralen und nichtvertebralen Frakturen inklusive proximaler Femurfrakturen über 3 bis 5 Jahre reduzieren.

Die Behandlungsdauer ist unklar. Wenn man Denosumab absetzt, scheint die Knochenmineraldichte rasch wieder abzunehmen. Zu beachten sind Kiefernekrosen als gefährliche, aber seltene Nebenwirkung.

 

Romosozumab

Eine rezente Untersuchung bewertete den Effekt einer Behandlung mit Romosozumab auf die Inzidenz neuer Wirbelfrakturen. Dazu haben Forscher Daten aus zwei klinischen Phase-3-Studien für Patienten analysiert, die den Wirkstoff Romosozumab über 12 Monate mit Placebo verglichen. Und zwar erstens gefolgt von Denosumab über 24 Monate. Weiter untersuchte man zweitens Patienten, die Romosozumab über 12 Monate erhielten, gefolgt von Alendronat über 24 Monate, versus Alendronat nur bis 24 Monate.

Die Inzidenz neuer mittelschwerer oder schwerer Wirbelfrakturen war bei den Romosozumab-Patienten über 12 Monate geringer im Vergleich zu Placebo. Darüber hinaus kam es zu einem Behandlungseffekt von Romosozumab auf die Inzidenz neuer Wirbelfrakturen bei mittlerem und schwerem Schweregrad unabhängig von der Ausgangsprävalenz oder dem Schweregrad der Wirbelfrakturen.

Jedenfalls wurde durch Romosozumab über 12 Monate hinweg eine Verringerung des Auftretens neuer mittelschwerer oder schwerer Wirbelfrakturen beobachtet, unabhängig von vorherrschenden Wirbelfrakturen zu Studienbeginn. Die Verringerung der Inzidenz neuer mittelschwerer und schwerer Wirbelfrakturen hielt über 24 Monate an, nach Übergang von Romosozumab zu Denosumab oder Alendronat. Und zwar unabhängig von der Wirbelfrakturen-Prävalenz oder dem Schweregrad zu Studienbeginn.


Literatur:

Martínez-Reina J, Calvo-Gallego JL, Pivonka P. Are drug holidays a safe option in treatment of osteoporosis? – Insights from an in silico mechanistic PK-PD model of denosumab treatment of postmenopausal osteoporosis. J Mech Behav Biomed Mater. 2020 Oct 16;113:104140. doi: 10.1016/j.jmbbm.2020.104140. Epub ahead of print. PMID: 33080564.

Joann L. Porter; Matthew Varacallo. Osteoporosis. StatPearls [Internet]. Last Update: December 19, 2019.

Watts NB1. Postmenopausal Osteoporosis: A Clinical Review. J Womens Health (Larchmt). 2018 Sep;27(9):1093-1096. doi: 10.1089/jwh.2017.6706. Epub 2018 Mar 27.

Tella SH, Gallagher JC. Prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014 Jul;142:155-70. doi: 10.1016/j.jsbmb.2013.09.008. Epub 2013 Oct 29. PMID: 24176761; PMCID: PMC4187361.


Quelle: Die postmenopausale Osteoporose. Doz. Dr. Astrid Fahrleitner-Pammer. MEDMIX 6/2007

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