Sind PCSK9-Hemmer die Zukunft der Cholesterinsenkung?

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Geht es nach den Herstellern der PCSK9-Hemmer Evolocumab, Alirocumab und Bococizumab werden die neuen Wirkstoffe die Zukunft der Cholesterinsenkung sein.

 

Die drei Vertreter der Gruppe der PCSK9-Hemmer (bzw. PCSK9-Inhibitoren), Evolocumab, Alirocumab und Bococizumab – eine neue Klasse von Cholesterinsenkern, haben in den vergangenen Monaten für großes Aufsehen in der Kardiologie gesorgt. Von den Herstellern werden sie als Zukunft der Cholesterinsenkung gegen Hypercholesterinämie beworben, Jahresumsätze im Milliardenbereich durch die neuen Substanzen werden anvisiert. Doch wie funktionieren die neuen PCSK9-Hemmer und werden sie die Erwartungen, welche in sie gesetzt werden, erfüllen können?

 

Funktion der PCSK9-Hemmer

PCSK9 steht als Kurzform für „Proproteinkonvertase Subtilisin Kexin 9“, wird größtenteils in der Leber vorgefunden und fungiert im LDL-Stoffwechsel als eine Art Signalprotein. Zirkulierendes LDL-Cholesterin wird zum größten Teil durch die LDL-Rezeptoren der Leber gebunden und mitsamt dem Rezeptor per Endozytose internalisiert.

Im Endosom kommt es durch einen Abfall des pH-Wertes zu einer Trennung des Ligand-Rezeptor Komplexes. Während das LDL-Cholesterin in der Leber weiter verstoffwechselt wird, kehrt der LDL-Rezeptor wieder an die Oberfläche zurück und wird sozusagen recycled.

PCSK9 bindet an den LDL-Rezeptor und wird mit dem Ligand-Rezeptor Komplex in die Hepatozyten aufgenommen. Alle LDL-Rezeptoren, welche durch PCSK9 gebunden und damit markiert sind, werden nicht recycled sondern abgebaut. Die Gesamtanzahl an LDL-Rezeptoren wird dadurch gesenkt und als logische Konsequenz steigt das LDL-Cholesterin.

PCSK9 spielt auch bei der familiären Hypercholesterinämie eine Rolle. Durch eine „Gain of Function“ Mutation des PCSK9-Gens kann eine Hypercholesterinämie ausgelöst werden. Im Gegensatz dazu zeigen Menschen mit einer „Loss of Function“ Mutation sehr niedrige LDL-Werte und signifikant weniger kardiovaskuläre Ereignisse als die Normalbevölkerung.

Es ist hinlänglich bekannt, dass ein zu hohes LDL-Cholesterin das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkt und Schlaganfall signifikant erhöht. Ziel war es daher immer, Patienten mit Hypercholesterinämie alimentär oder in weiterer Folge medikamentös auf normale Cholesterinwerte einzustellen.

Statine sind seit vielen Jahren die First-Line-Therapie in der Behandlung zu hoher LDL-Cholesterinwerte. Seit kurzem ist jedoch bekannt, dass vor allem hochdosierte Statine die PCSK9-Level im Sinne einer Gegenregulation deutlich steigern. Dies macht PCSK9-Hemmer speziell in Kombination mit Statinen zu einer attraktiven Therapieoption.

 

Wie ist die Datenlage zu PCSK9-Hemmer?

Die meisten Studien mit PCSK9-Hemmer verglichen Patienten, welche schon auf Statine eingestellt waren und zusätzlich entweder Placebo oder einen PCSK9-Hemmer erhielten. Die publizierten Ergebnisse zur Reduktion der Cholesterinwerte zeigten eine hoch signifikante Reduktion der LDL-Werte durch die neuen Präperate. Im Vergleich zur alleinigen Statintherapie konnte mit dem Zusatz eines PCSK9-Inhibitors der LDL-Wert zusätzlich um 40 bis 60 Prozent gesenkt werden. Der LDL-Durchschnittswert unter Evolocumab nach einem Jahr Therapie betrug 48mg/dl – der historisch niedrigste Durchschnittswert im Wirkstoffarm einer Lipidsenker-Studie überhaupt.

Bei einzelnen Patienten betrug der LDL-Wert nach Behandlung sogar nur mehr 25mg/dl. Es gibt jedoch keinen Hinweis darauf, dass stark erniedrigte LDL-Werte einen negativen Einfluss auf die Gesundheit des Patienten hat. Auch Untersuchungen von Patientenpopulationen mit einer „Loss of Function“-Mutation des PCSK9-Gens, welche ebenfalls stark erniedrigte LDL-Werte aufweisen, zeigten keinen Hinweis auf eine gesundheitliche Beeinträchtigung.

 

Darreichungsform als großer Nachteil der PCSK9-Hemmer

Die größte Hemmschwelle für den Patienten stellt sicher die Tatsache dar, dass der Einsatz der PCSK-Hemmer derzeit eine subkutane Applikation notwendig macht. Abhängig von Präperat und Therapieschema ist eine Injektion alle 2 bis 4 Wochen vorgesehen.

Ein weiterer wichtiger Punkt ist der Preis der neuen Präperate: Zwischen 7.000 und 15.000 Euro soll eine PCSK9-Inhibitor-Therapie pro Jahr kosten. Aufgrund der hohen Prävalenz der Hypercholesterinämie kommen hier beträchtliche Kosten auf die Gesundheitssysteme zu.

Darüberhinaus gilt für alle drei der neuen PCSK9-Hemmer, dass über die Wirkung auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität derzeit noch keine definitiven Erkenntnisse vorliegen. Daher werden die PCSK9-Hemmer diesbezüglich in noch laufenden klinischen Endpunktstudien geprüft. Ebenso kann aufgrund fehlender Langzeitdaten noch keine definitive Aussage über seltene Nebenwirkungen getroffen werden.

 

Nebenwirkungen von PCSK9-Hemmer

Die häufigsten Nebenwirkungen der PCSK9-Hemmer umfassen lokale Reaktionen an der Einstichstelle wie Rötung und Schwellung. Weiters wurden eine Neigung zu grippalen Infekten unter PCSK9-Therapie beschrieben. Darüberhinaus kam es in seltenen Fällen zu neurokognitiven Störungen wie Verwirrtheit, Vergesslichkeit, Aufmerksamkeitsstörungen, und Delir. Ob und in welcher Weise diese Fälle mit den neuen Wirkstoffen zusammenhängen, soll in den laufenden Langzeitstudien abgeklärt werden.

 

Zulassungen der PCSK9-Hemmer

Drei Pharmakonzerne haben bis jetzt ein Forschungsprogramm für PCSK9-Hemmer gestartet: Amgen mit Evolocumab (Warenzeichen: Repatha), Sanofi mit Alirocumab (Warenzeichen: Praluent) und Pfizer mit Bococizumab. Evolocumab hat bereits von der FDA und der EMA eine Marktzulassung erhalten. Alirocumab ist in den USA bereits zugelassen, in Europa besteht eine Empfehlung zur Zulassung seitens der CHMP und es wird mit einer Zulassung Ende September 2015 gerechnet. Bococizumab hat hingegen noch kein Zulassungsverfahren durchlaufen.

Die Zulassung für Evolocumab und Alirocumab gilt für Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie oder nichtfamiliäre Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie zusätzlich zu einer gesunden Ernährung für den Fall, dass die LDL-Cholesterin-Zielwerte unter Statintherapie in maximal verträglicher Dosierung nicht erreicht werden oder dass eine Statinintoleranz oder Kontraindikationen gegen Statine bestehen.

 

Zusammenfassung

Nach vielen Jahren ist endlich wieder eine völlig neuer Therapieansatz zur Cholesterinsenkung auf dem Markt. Selten waren Studiendaten zu Cholesterinsenkern so beeindruckend wie bei den PCSK9-Hemmer. Jedoch sollte man dabei nicht außer Acht lassen, dass es trotz der beachtlichen Ergebnissen der Zulassungsstudien noch keine Langzeitdaten und kaum Erfahrung für diese neue Substanzklasse gibt. Es bedarf daher noch robuster, positiver Langzeitstudien und einer genauen Aufarbeitung seltener und schwerer Nebenwirkungen, bis die PCSK9-Hemmer wirklich als Revolution der Cholesterinsenkung bezeichnet werden dürfen.

 

Weitere Informationen:

http://ghr.nlm.nih.gov/gene/PCSK9

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25244623

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25773607

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)61399-4/abstract

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1500858

http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1586/14779072.2014.954551?journalCode=ierk20

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26295078

http://www.onlinepcd.com/article/S0033-0620(15)00029-8/abstract

http://www.ajconline.org/article/S0002-9149(15)00695-5/abstract

http://sitn.hms.harvard.edu/flash/2015/a-potential-new-weapon-against-heart-disease-pcsk9-inhibitors/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4276981/

http://www.jwatch.org/na37285/2015/03/15/more-promising-results-pcsk9-inhibitors

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Dr. Peter Jirak

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