Schmerztherapien: Opioide und Nicht-Analgetika

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Eine Vielzahl der aus Opium gewonnenen Arzneimitteln aber auch synthetische Opioide bieten heute effizienteste Hilfe in der Behandlung von Schmerzen.  ­

Das auch kulturhistorisch interessante Heilmittel Opium ist aus der heutigen Schmerzmittelproduktion nicht mehr wegzudenken. Eine Vielzahl daraus gewonnener Arzneimittel aber auch synthetische Opioide – bieten heute wirkungsvolle Hilfe in der Behandlung von Schmerzen. Eine Reihe von Präparaten, die man eigentlich von ihrem Wirkstoffprofil her als »Nicht-Analgetika« bezeichnet und deren Hauptanwendung bei grundsätzlich anderen Erkrankungen erfolgt, entfalten durch ihren Einsatz u.a. das Durchbrechen der Stufenleiter bei Schmerzen:

  • Schmerz
  • Verspannung
  • Schmerzsteigerung
  • erhöhte Verspannung. ­

Morphin und die Opioide entfalten ihre analgetische Wirkung über so genannte Opioid-Rezeptoren.

 

Opioide, Opium und Morphin

Die Anwendung von Opium als anal­getisches Heilmittel wurde bereits in assyrischen Schriften aus dem 7. Jahrhundert v. Chr. beschrieben. Der getrocknete Milch-Saft (opion) aus den unreifen Früchten von Papaver somniferum enthält über 40 Alkaloide, davon in einem weiten Rahmen zwischen 3–23% Morphin (Μορϕευζ = gr. Gott des Schlafes) als wichtigstes Opium­alkaloid.

Die Namensgebung geht auf den Apotheker F. W. Sertürner zurück, der mit der Isolierung von Morphin auch die Alkaloidchemie einleitete. Morphin und die Opioide entfalten ihre analgetische Wirkung über so genannte Opioid-Rezeptoren. Auf diesem Weg kommen aber auch die sedativen, atemdepressiven, antitussiven, euphorischen, dysphorischen, miotischen und antidiuretischen Effekte zustande. Bezeichnete man ursprünglich Opioide als zentral wirksame Analgetika, so kann dies auf Grund der auch peripher vorhandenen Opioid-Rezeptoren in der Darmmuskulatur und vor allem auch auf Grund von deren Neubildung in entzündeten Geweben nicht mehr aufrecht erhalten werden.

Opioid-Rezeptoren kommen in 3 Subtypen vor und vermitteln die bereits angeführten Wirkungen. Die Tatsache, dass es gelang, diese Rezeptoren bei allen Wirbeltieren nachzuweisen, führte zur intensiven Suche nach den körpereigenen (endogenen) Liganden, da nicht angenommen werden konnte, dass dieses Rezeptorsystem für bestimmte Pflanzeninhaltsstoffe geschaffen sein sollte. Gefunden wurden ab den Siebzigerjahren eine Reihe von Peptidfamilien, die eine ­starke Bindung an Morphin-Rezeptoren aufwiesen.

Derzeit differenziert man zwischen drei Gruppen von Opioid-Peptiden, die folgende Rezeptoren am stärksten stimulieren:

  • Endorphine β-Endorphin μ-Rezeptor
  • Dynorphine Dynorphin-A κ-Rezeptor
  • Enkephaline Met-Enkephalin δ-Rezeptor

Im Rahmen der opioiden Analgetika gilt Morphin als Standard, der eine ­Einteilung in mittelstarke, starke und sehr starke Opioide erlaubt.

 

Analgetische Opioide → Mittelstarke Opioide

Zu den mittelstarken Opioiden gehören

  • Tramadol (1/10 analgetische Wirksamkeit im Vergleich zu Morphin),
  • Codein (1/10),
  • Dihydrocodein (1/6),
  • Pethidin (1/8) und
  • Dextropropoxyphen (1/20).

Tramadol schließt sowohl opioide als auch nicht-opioide Komponenten ein, wobei letztere wahrscheinlich infolge von Serotonin-Freisetzung sowie reuptake-Hemmung von Serotonin und Noradrenalin zustande kommen. Die im Vergleich zu Morphin geringere analgetische Wirkung (1/10) ist auch von geringerer Atemdepression, Harnverhaltung, Obstipation und suchterzeugender Potenz begleitet, durch höhere Dosen lässt sich allerdings keine stärkere Analgesie erzeugen. Tramadol stellt das trans-Razemat dar.

Bei Codein steht die antitussive Wirkung im Vordergrund, wobei die ­Methylierung der phenolischen OH-Gruppe vor konjugierenden Enzymen schützt. Durch Demethylierung in der Leber wird Morphin freigesetzt, Codein kann somit als Prodrug von Morphin angesehen werden. Bei Menschen, ­denen die dafür notwendige Enzymausstattung fehlt, kann mit Codein keine analgetische Wirkung erzielt werden (ca. 10% der Bevölkerung). Kombinationen von Codein mit Paracetamol sind in einer Reihe von Mischanalge­tika anzutreffen, oftmals noch zusätzlich mit Pyrazol-Analgetika. Derartige Mischpräparate scheinen eine miss­bräuchliche Daueranwendung zu begünstigen, die in der Folge zur Anal­getika-Nephropathie führen kann. Zum anderen kann aber eine akute An­wendung bei heftigen Schmerzen mit Entzündungsgeschehen gemeinsam mit Acetylsalicylsäure als eine sehr effi­ziente Methode gelten.

Durch Hydrierung der Doppelbindung kann aus Codein das halbsynthetische Dihydrocodein gebildet werden, das sich durch höhere Wirkungsstärke auszeichnet und als Standardpräparat bei mittelstarken Schmerzen gelten kann.

Pethidin besitzt eine »Morphin-Partialstruktur« und ist auf Grund einiger Nachteile kein Opioid-Analgetikum der ersten Wahl. Die kurze Wirkungsdauer (2–3 Stunden) und der in der Leber in geringen Mengen durch Demethylierung gebildete Metabolit Norpethidin, das konvulsiv und hallu­zinogen wirkt und eine sehr lange Halbwertszeit von ca. 15–20 Stunden (Kumulationsgefahr) hat, sind nicht ­unbeträchtliche Nachteile.

Dextropropoxyphen ist ausschließlich Teil von analgetischen Mischpräparaten. Es wird in der Leber zu Norpropoxyphen demethyliert, das mit einer Halbwertszeit von etwa 30 Stunden eine Kumulationsgefahr begründet.

 

Analgetische Opioide → starke Opioide

Zu den starken Opioiden gehören neben Morphin – die partialsynthetischen, stärker wirksamen Opioide

  • Hydromorphon (x 7.5) und
  • Oxycodon (x 2).

Bei beiden Verbindungen ist die C-6 Carbinolfunktion nicht mehr vorhanden sondern liegt als Carbonylfunktion vor. Dies ist insofern von Bedeutung, als bei Morphin und halbsynthetischen Opioiden mit freier Alkoholgruppe an C-6 die Glucuronidierung dieses Carbinols Metaboliten liefert, die die Blut-Hirn-Schranke ohne vorherige Dekonjugation durchdringen können und infolge der hohen Affinität zu μ-Rezeptoren analgetisch wirksam sind.

Bei ­Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die Ausscheidung des »C(6)-O-Glucuronids« beeinträchtigt sein und dessen Kumulation verursachen. Eine Dosisanpassung ist in einem derartigen Fall unumgänglich. Bei Hydromorphon und Oxycodon können nun keine C(6)-O-Glucuronide gebildet werden, und daher ist deren Anwendung auch bei niereninsuffizienten Patienten möglich.

Methadon und Piritramid stellen Morphin-Partialstrukturen dar, wobei Me­thadon auf Grund des Asymmetriezentrums eine razemische Mischung darstellt. Von den beiden Antipoden entfaltet nur das (-)-Isomere eine analgetische Wirkung, die jene von Morphin um das 4-Fache übertrifft, der (+)-Antipode ist wirkungslos. Auch bei Methadon besteht das Problem der lang persistierenden Metaboliten (bis zu 75 Stunden), die eine beträchtliche Kumulationsgefahr bedeuten. Im Rahmen einer Substitutionstherapie ist die Tatsache hervorzuheben, dass Methadon bei Opiatabhängigen die Entzugssymptome unterdrückt.

Piritramid gehört auf Grund seiner Molekülstruktur zur Methadon-Gruppe und hat etwa die analgetische Wirkungsstärke wie Morphin (3/4), die Nebenwirkungen sind allerdings etwas weniger ausgeprägt.

 

Struktur/Wirkungs-Beziehungen der Opioide

Die wichtigsten Strukturelemente für opioide Wirkungen stellen, ausgehend von Morphin als Modellsubstanz, folgende Eigenschaften dar:

  • sterisch fixiertes, aromatisches ­System
  • dieses als Substituent an einem quartären C-Atom
  • S-Konfiguration dieses quart. C-Atoms
  • basisches N-Atom im Abstand von 2 C-Atomen zum quart. Zentrum

Unter Beachtung dieser »Regel« kann durch konsequentes »Abspecken« des Morphin-Moleküls eine Reduktion der Molekül-Struktur bis zur Pethidin- bzw. Methadon-Gruppe erfolgen.

 

Analgetische Opioide → Sehr starke Opioide

Das äußerst stark wirksame Fentanyl (etwa 100 x stärker als Morphin) besitzt allerdings keine Opioid-Partialstruktur, sondern leitet sich von den Neuroleptika ab. Es wurde bisher auf Grund der kurzen Plasmahalbwertszeit (ca. 30 Min.) in Kombination mit Neuroleptika für die Neuroleptanalgesie verwendet.

Pflaster. Ein sehr wesentlicher Fortschritt in der Opioide-Schmerztherapie stellte die Einführung von transdermalen-therapeutischen Sys­temen dar (Fentanyl-TTS-Pflaster), wobei es durch eine kontinuierliche, langsame Freisetzung des Wirkstoffes (durch eine Kontrollmembran) zu einer kutanen Depotbildung kommt. Der enorme Vorteil dieser Applikation ist, dass nur mehr etwa alle 72 Stunden ein Pflasterwechsel vorgenommen werden muss. Die Verwendung unterschiedlicher Pflaster­-Größen erlaubt die Steuerung der Abgabemengen (10cm2 ≡ 25μg Fentanyl, 20cm2 ≡ 50μg, 30cm2 ≡ 75μg und 40cm2 ≡ 100μg pro Stunde). Alfentanil, Sufentanil und Remifen­tanil stellen Weiterentwicklungen von Fenta­nyl dar und finden ausschließlich in der perioperativen Analgesie Verwendung.

 

Analgetische Opioide → Partielle Opioid-Agonisten bzw. agonistisch/antagonistisch wirksame Opioide

Buprenorphin ist ein partieller μ- und κ-Rezeptoragonist mit einer etwa 30-fach stärkeren analgetischen Wirkung als Morphin. Auf Grund der glocken­förmigen Dosis/Wirkungs-Kurve wird nach Erreichen des Wirkungsmaximums durch Erhöhung der Dosis nur ein Abfallen der Wirkung erzielt.

Infolge der äußerst starken μ-Rezeptoraffinität kann es selbst durch Naloxon nur schwer verdrängt werden, bei Atemdepression muss Doxapram appliziert werden, das die Atmung direkt stimuliert. Hervorgehoben werden muss, dass Buprenorphin kaum Obstipation verursacht, auch der M. sphincter Oddi (Schließmuskel) wird nicht kontrahiert.

Nalbuphin ist ein μ-Rezeptorantagonist und κ-Rezeptoragonist. Es ist vor allem wegen der geringeren Atemdepression in der Pädiatrie ein sicheres Opioid.

 

Nicht-Analgetika

Nicht-Analgetika stellen so genannte Co-Analgetika oder Adjuvantien im Rahmen einer Schmerztherapie dar. Sie besitzen in der Regel ein Wirkstoffprofil, das sie zur Hauptanwendung bei grundsätzlich anderen Erkrankungen prädestiniert.

Beispielsweise sind Anti­depressiva meist fixer Bestandteil bei der Schmerztherapie von Tumorpatienten und können helfen, die Opioiddosis möglichst niedrig zu halten. Muskel­relaxantien können helfen, Verspannungen zu lösen und damit ein weiteres Aufschaukeln der fatalen Abfolge von Schmerz – Verspannung – Schmerzsteigerung – erhöhte Verspannung zu durchbrechen.

Sehr wirkungsvoll kann naturgemäß die Anwendung von Lokal­anästhetika sein, vor allem die eutektische Mischung von Lidocain und Prilocain ermöglicht eine ausgezeichnete Oberflächenanalgesie.

Der α2-Adrenozeptoragonist Clonidin, dessen Angriffspunkt im Rückenmark liegt und die Schmerzleitung unterbindet (synergistische Wirkung mit Morphin) sowie das Schilddrüsenhormon Calcitonin und Bisphosphonate, die beispielsweise zur Schmerzbehandlung von Knochenmetastasen eingesetzt werden können, sind weitere Beispiele für die sinnvolle Verwendung so genannter Nicht-Analgetika.

Daneben spielen auch Neuroleptika, Glucocorticoide, Antiarrhytmika und Antikonvulsiva im Rahmen spezieller Therapiekonzepte eine Rolle.

Weitere Informationen: https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/007489.htm

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About Author

Dr. Darko Stamenov

MEDMIX-Redaktion, Projektleiter, AFCOM Digital Publishing Team

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