Nichtopioide Analgetika gegen Schmerzen

Nichtopioide Analgetika unterteilt man in nicht saure antipyretische, saure antiphlogistisch-antipyretische Analgetika, NSAR und selektive COX-2 Hemmer.

Nichtopioide Analgetika am häufigsten verordnet. Schmerzen haben ein wichtige Warn- und Schutzfunktion im Körper und erleichtern die Diagnose von Erkrankungen. Unbehandelte Schmerzen beeinträchtigen die Lebensqualität, können letztlich eine Chronifizierung verursachen und werden selbst zur Krankheit. Die psychische Beeinträchtigung kann auch den Genesungsprozess des Patienten verzögern. Bei ­manchen Erkrankungen, z. B. bei malignen Tumoren in der Endphase, ist eine palliative Schmerzbehandlung oft die einzig wertvolle ärztliche Maßnahme.

Einsatz von Analgetika nach genauen Schmerzanalyse

Wichtig ist eine Schmerzanalyse bezüglich Schmerzdauer, Schmerzsymptomatik und Schmerztyp. Grundsätzlich ist eine Schmerzprophylaxe besser als eine Schmerztherapie. Diese ist immer eine ­Individualtherapie – mit Analgetika-Auswahl, Applikationsform, Dosierung und Dosierungsintervall. Nichtopioide Analgetika lassen sich zu folgenden Gruppen zusammenfassen:

• nicht saure, antipyretische Analgetika
• saure, antiphlogistisch-antipyretische Analgetika,
• NSAR bzw. NSAID
• selektive COX-2 Hemmer

Nicht saure, antipyretische nichtopioide ­Analgetika – Paracetamol

Das Anilinderivat Paracetamol weist neben den analgetischen und antipyretischen Eigenschaften keine nennenswerte antiphlogistische Wirkung auf – da wegen fehlender Azidiät keine Anreicherung im entzündeten Gewebe erfolgt. Die analgetische Wirkung besitzt auch eine zentrale Komponente, der Wirkungsmechanismus ist nicht gänzlich geklärt. Paracetamol ist zum einen ein sehr sicheres Analgetikum – vor allem auch bei Säuglingen – andererseits wirken beim Erwachsenen sehr hohe akute Dosen von bereits 10 g oftmals tödlich – z.B. aufgrund eines suizidalen Vorsatzes in Kombina­tion mit großen Alkoholmengen!).

Da Neugeborene und Säuglinge die dafür notwendigen Oxidationsenzyme noch nicht besitzen, kann es bei ihnen nicht zur Bildung des toxischen Metaboliten N-Acetyl-Benzochinonimin kom­men. Ein Nachteil liegt jedoch in der doch eher schwachen analgetischen Wirksamkeit und dem Fehlen einer anti­phlogistischen Wirkungskomponente. Bei Erwachsenen unterliegt zwar auch diese Verbindung einer weiteren Biotransformation (»Entgiftung«), bei Überschreitung der Kapazität des entgif­tenden Enzymsystems (Gluthadion-S-Transferase) bzw. durch chronische Belastung kann jedoch dieses reaktive Intermediärprodukt unter kovalenter Bindung mit nukleo­philen Gruppen von Proteinen reagieren, was zu Leberzellnekrosen führt. Bei manifesten Leberschäden (Alkoholiker) bzw. Enzymdefekt können bereits therapeutische Dosen (500– 1000mg) zu Leberversagen füh­ren.

Pyrazol-Derivate

Phenazon war das erste Pyrazolon (1833 erstmals synthetisiert), das sich in der Folge als gut analgetisch und antipyretisch erwies. Propy-Phenazon stellt dessen Isopropyl-Analogon dar und ist in einer Vielzahl von Kombinationspräparaten enthalten. Im Vergleich zu ähnlich gut wirksamen Schmerzmitteln auf der Basis von Paracetamol oder Acetylsalicylsäure stehen Kombinationen mit Pyrazolon-Analgetika im Verdacht, häufige Ursache einer Analgetika-Nephropathie zu sein.

Metamizol

Metamizol ist gleichfalls ein gutes Analgetikum und Antipyretikum, wobei die dämpfende Wirkung auf das nozizeptive System auch auf einer zentralen Wirkung beruht. Während die antiphlogistischen Eigenschaften nur minimal vorhanden sind, liegt eine ausgeprägt erschlaffende (spasmolytische) Wirkung auf die glatte Muskulatur vor. Metamizol ist dadurch sehr gut zur Behandlung kolikartiger Schmerzen geeignet.  Auf Grund der Natrium-Sulfonat-Gruppe ist Metamizol gut wasserlöslich und daher injizierbar. Eine zu schnelle i.v.-Applikation birgt jedoch das Risiko eines raschen Blutdruckabfalls mit unter Umständen tödlich verlaufendem Schock in sich. Infolge (sehr selten) auftretender Agranulozytosen wurde Metamizol in Frage gestellt bzw. in einigen Ländern verboten. Dies erscheint insofern fragwürdig, da durch diese Maßnahme kein Rückgang an Agranulozytosen erzielt werden konnte und Metamizol ein auch gastrointestinal gut verträgliches Analgetikum darstellt.

NSAR / NSAID – die häufigsten Nichtopioide Analgetika

Saure, antiphlogistisch-antipyretische Analgetika, NSAR bzw. NSAID (NSAR – nicht-steroidale Antirheumatika, NSAID – nonsteroidal antiinflammatory drugs). gehören zu den am häufigsten verordneten Arzneimitteln, wobei die Kombination von analgetischer und antiphlogistischer Wirkung die große Attraktivät erklärt, da häufig Entzündungsgeschehen und Schmerzempfindung untrennbar miteinander verknüpft sind.

Salicylate

Die Salicylsäure bzw. deren Derivate gehören zu den ältesten Arzneimitteln überhaupt, wobei Salicin, das Glucosid des Salicylalkohols, in Form der Weidenrinde schon im Altertum als Fieber- und Schmerzmittel verwendet wurde. Im Bestreben, die Salicylsäure besser verträglich zu machen, wurde 1897 von Felix Hoffmann Aspirin – Acetylsalicylsäure – hergestellt, die seit 1899 im Handel ist und noch immer zu den mengenmäßig am meisten produzierten Arzneistoffen gehört.

Erst 1971 gelang es, den Wirkungsmechanismus von Acetylsalicylsäure aufzuklären, nachdem John Vane – Nobelpreis 1982 – schlüssig zeigen konnte, dass ASS zu einer Hemmung der Biosynthese der Prostaglandine führt. Die Acetylsalicylsäure unterscheidet sich im Mechanismus der Prostaglandinsynthese-Hemmung von den anderen Salicylaten und NSAR. Sie blockiert nämlich die Cyclooxygenase infolge Acetylierung (Position 530, Serin), während all die anderen Verbindungen kompetitive Inhibitoren darstellen.

Die therapeutische analgetisch-antiphlogistische Einzeldosis beträgt 500 – 1000 mg, während für die Hemmung der Cyclooxygenase in Thrombozyten bereits Mengen von ca. 30 – 100 mg ausreichen. Weitere Derivate der Salicylsäure sind das ähnlich wie ASS wirkende Diflunisal bzw. die etwas besser verträglichen, jedoch schwächer wirksamen Analgetika Salicylamid und Ethenzamid, die nahezu ausschließlich in Kombinationspräparaten vorkommen.

Arylessigsäure-Derivate

Indometazi, ursprünglich entwickelt mit der Intention, einen Serotoninantagonisten herzustellen, wurde als erster Vertreter dieser Strukturklasse 1963 in den Handel gebracht. Seitdem wurde eine Fülle weiterer Arylessigsäure-Derivate in dem Bestreben hergestellt, zu gastrointestinal verträglicheren analgetisch/antiphlogistisch wirksamen Arzneistoffen zu gelangen.

Trotzdem ist es wegen oftmals individueller (Un-)Verträglichkeiten bzw. doch unterschiedlicher (Neben-)Wirkungsprofile dieser NSAR-Vertreter notwendig und zielführend, zu anderen Präparaten innerhalb dieser Wirkstoffgruppe zu wechseln.

Ein besonders häufig verwendetes Antirheumatikum dieser Gruppe ist Diclofenac. In seinen unerwünschten Wirkungen ähnelt Diclofenac der Acetylsalicylsäure, die Thrombozytenaggregation wird vergleichsweise weniger beeinflusst. Weitere Vertreter dieser Gruppe sind Acemetacin, Lonazolac, Sulindac, Tolmetin sowie Aceclofenac.

Durch das weitere Vorhandensein einer α-ständigen Methylgruppe liegen so genannte Arylpropionsäure-Derivate vor. Diese strukturelle Änderung führt zu einer Wirkungsverstärkung.

Ibuprofen

Ibuprofen stellt ein Razemat von S-(+)- und R-(-)-Ibuprofen dar, wobei die gewünschte pharmakologische Wirkung ausschließlich vom S(+)-Isomer ausgeht. Zwar wird das R-(-)-Isomer im Organismus teilweise in S-(+)-Ibu­profen übergeführt, diese Inversion ist aber quantitativ und auch hinsichtlich der Geschwindigkeit individuell verschieden. Das Dexibu­profen stellt letztlich die enantiomerenreine Wirkform dar. Deswegen kann es bei gleicher Wirkung auch niedriger dosiert werden. Dementsprechend soll es daher den Organismus geringer belasten.

Naproxen

Naproxen wurde in enantiomerenreiner Form bereitgestellt und weist eine erheblich längere Halbwertszeit auf. Weitere nichtopioide Analgetika dieser Gruppe stellen Ketoprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen und Tiaprofensäure dar, die in Form ihrer Razemate zur Anwendung kommen, bei Ketoprofen ist seit kurzem auch die enantiomerenreine Wirkform (Dexketoprofen) verfügbar.

Anthranilsäure-Derivate

Die am Stickstoff aromatisch substituierten Anthranilsäuren können als Weiterentwicklung der klassischen analgetisch wirksamen Anilin-Derivate aufgefasst werden. Anthranilsäure selbst wirkt weder analgetisch noch antiphlogistisch. Bei Mefenamin­säure steht eher die analgetische Wirkung im Vordergrund, bei Fluvenamin­säure, die nur in topischen Präparaten Verwendung findet, überwiegt dagegen der antiphlogistische Effekt. Nifluminsäure und Meclofenaminsäure sind weitere Vertreter dieser Wirkstoffklasse. Mefenaminsäure eignet sich in der Pädiatrie zur kurzfristigen Anwendung sehr gut.

Oxicame

Die Gruppe der Oxicame stellt eine Verbindungsklasse saurer Antiphlogistika dar, deren strukturelles Charakteristikum die cyclische Sulfonsäureamide-Gruppierung mit einer sauren Enol-Funktion darstellt. Bei Meloxicam liegt eine präferenzielle Hemmung der Cyclooxygenase-2 vor, aufgrund zahlreicher schwerwiegender Nebenwirkungen (Angioödeme und andere Hautschäden) soll die Anwendung genau abgewogen werden. Piroxicam bzw. Tenoxicam sind Analogpräparate, bei denen entweder der Thiazol-Ring durch einen Pyridin-Ring bzw. die Benzo-anellierte Verbindung durch eine Thieno-anellierte Struktur ersetzt wurde. Alle diese Verbindungen zeichnen sich zudem durch eine relativ lange Plasmahalbwertszeit aus, die zwischen 40 und 70 Stunden liegt, es besteht daher Kumulationsgefahr. Diesbezüglich stellt das strukturell nur gering modifizierte Lornoxicam eine Neuerung dar, da es sich von den bisherigen Oxicamen durch eine relativ kurze Halbwertszeit von 3–5 Stunden unterscheidet und aus diesem Grund gut steuerbar ist.

Phenylbutazon

Im Gegensatz zu den Pyrazol-Derivaten Phenazon, Propyphenazon und Metamizol ist die antiphlogistische Wirkung bei Phenylbutazon wesentlich stärker, die analgetische und antiphlo­gistische Wirkung dagegen schwächer ausgeprägt. Wegen schwerer Nebenwirkungen (Agranulozytose-Risiko, Magen-Darm-Trakt, Niere, Leber) wurde die Anwendung jedoch stark eingeschränkt.

Nichtopioide Analgetika und die Bedeutung der ­Cyclooxygenasen

Für das Verständnis der Wirkungen, aber auch Nebenwirkungen, der nichtsteroidalen Antirheumatika ist die Arachidonsäure-Metabolisierung durch das Enzym Cyclooxygenase von entscheidender Bedeutung (Arachidon­säure-Kaskade): Die blockierende Wirkung auf die Cyclo­oxygenase sind für die wichtigsten unerwünschten Wirkungen der NSAR verantwortlich:

• Die Hemmung der gastroprotektiven Prostaglandine führt zu Erosionen an der Magen- und Darmschleimhaut und zu gastrointestinalen Blutungen.
• Prostaglandin E2 spielt eine wichtige Rolle bei der Nierendurchblutung, ein Mangel kann zu Nierenfunktions­störungen führen.
• Da auch das für die Thrombozyten­aggregation verantwortliche Thromboxan-A2 in deren Synthese unterdrückt wird, führt dessen Mangel zu einer erhöhten Blutungsneigung (die Hemmung der Thrombozytenaggregation kann jedoch auch therapeutisch erwünscht sein).
• Durch Blockade des Cyclooxygenase-Weges werden mittels 5-Lipo­xygenase vermehrt Leukotriene gebildet, die Bronchokonstriktion auslösen können (Analgetika-Asthma).
• Die Unterdrückung von COX-1 ist somit Ursache für die wichtigsten Nebenwirkungen der NSAR.

Selektive COX-2-Hemmer

COX-2 wird im Zuge von Entzündungsprozessen im betreffenden Gewebe bei Bedarf adaptions- und stress­induziert gebildet. Deren selektive Blockade würde somit erstmals zu einer Entkoppelung der gastrointestinalen Nebenwirkungen von den analgetisch/antiphlogistischen Wirkungen führen. Durch selektive Blockade der COX-2 steht der COX-1 jedoch mehr Arachidonsäure zur Verfügung, wodurch diese mehr Prostaglandine, unter anderem auch Thromboxan A2 bildet, das eine aggregatorische Wirkung auf Thrombozyten aufweist. Aus diesem Grund erhöht die Einnahme von selektiven COX-2 Hemmern die Häuigkeit von kardiovaskulären Ereignissen.

Nichtopioide Analgetika topisch anwenden

Um die Nebenwirkungen von nichtste­roidalen Antirheumatika zu verringern, stellt deren topische Anwendung manchmal eine sinnvolle Maßnahme dar, wenn lokal eine für die Wirkung ausreichende Gewebekonzentration erreicht werden kann, während die Plasmaspiegel in diesen Fällen nur etwa 1/10 des Wertes nach systemischer Anwendung erreichen.

Quelle: Nichtopioide Analgetika. Dr. Darko Stamenov. MEDMIX 8/2006.

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Literatur:

Brogden RN. Non-steroidal anti-inflammatory analgesics other than salicylates. Drugs. 1986;32 Suppl 4:27-45.

Brune K, Renner B, Tiegs G. Acetaminophen / paracetamol: A history of errors, failures and false decisions. Eur J Pain. 2015 Aug;19(7):953-65. doi: 10.1002/ejp.621. Epub 2014 Nov 27

Hawkey CJ. COX-1 and COX-2 inhibitors. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2001 Oct;15(5):801-20.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11566042

Bachmann F, Duthaler U, Rudin D, Krähenbühl S, Haschke M.N-demethylation of N-methyl-4-aminoantipyrine, the main metabolite of metamizole. Eur J Pharm Sci.2018 Jul 30;120:172-180. doi: 10.1016/j.ejps.2018.05.003. Epub 2018 May 8.

Shin D et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation according to absorption differences in three formulations of ibuprofen. Drug Des Devel Ther. 2017 Jan 4;11:135-141. doi: 10.2147/DDDT.S121633. eCollection 2017.