Macitentan ist ein dualer, gefässerweiternder Endothelin-Rezeptor-Antagonist mit entsprechender Drucksenkung bei pulmonaler arterieller Hypertonie.
Macitentan wird in einer Dosierung von 10 mg Macitentan angewendet, wobei die Filmtabletten nicht teilbar sind. Der Endothelin-Rezeptor-Antagonist wurde durch die EU als Orphan drug zugelassen. Die orale Gabe erfolgt einmal täglich (zur jeweils gleichen Tageszeit) – die einfache Anwendung ist wichtig für die Compliance bei der Langzeittherapie der Patienten. Die Anwendung kann mit oder ohne Nahrung erfolgen. Die Wirksamkeit von Macitentan beruht auf dem selektiven und dualen Antagonismus an Endothelin-A– und Endothelin-B-Rezeptoren. Die Therapie sollte durch einen Spezialisten, der in der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie Erfahrung hat, eingeleitet und überwacht werden.
Pulmonale arterielle Hypertonie – lebensbedrohliche Krankheit
Die Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine seltene, fortschreitende bis lebensbedrohliche Krankheit mit einer sehr schlechten Prognose für die betroffenen Patienten. Die Erkrankung kann ohne erkennbare Ursache oder ohne einen Zusammenhang mit anderen Krankheiten – wie des Bindegewebes, der Leber, des Herzen, etc. – auftreten. Man differenziert zwischen einer idiopathischen – der angeborene, kausal nicht erklärbaren – und einer familiären, vererbten, pulmonal-arteriellen Hypertonie. Die Ursache der PAH ist noch nicht komplett geklärt, Symptomatisch sind zu Erkrankungsbeginn Veränderungen in den Lungengefäßen.
Therapeutische Angriffspunkte sind vasoaktive Überträgersubstanzen wie Endothelin, Prostazykline und Stickstoffmonoxid. Der Begriff Endothelin umfasst eine Reihe von Peptidhormonen (vasoaktiver Polypeptide), die hauptsächlich vom Endothel von Blutgefäßen produziert werden und an entsprechende Endothelin-Rezeptoren binden.
Die beiden Rezeptortypen haben folgende Schwerpunktverteilung:
- Endothelin A sitzt an den glatten Gefäßmuskelzellen
- Endothelin B sitzt an den Endothelzellen
Das dominierende Endothelin-1 ist an einer großen Zahl von Vorgängen im Organismus beteiligt, wie Vasokonstriktion, Fibrose, Proliferation, Hypertrophie und Entzündung.
Speziell für die PAH-Untergruppe der pulmonalen Hypertonie wurden in den letzten Jahren verschiedene Wirkstoffe entwickelt, die in klinischen Studien ihre Wirksamkeit unter Beweis stellen und die Prognose der Patienten verbessern konnten. Dazu zählen die als Potenz steigernd bekannten oralen Phosphodiesterase-Hemmer Sildenafil und Tadalafil, die oralen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten: Macitentan, Bosentan und Ambrisentan, das intravenös eingesetzte Epoprostenol, subkutanes Treprostinil sowie inhalatives Iloprost.
Macitentan im Fokus
Macitentan kommt als Monotherapie oder in Kombination zur Langzeitbehandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) bei erwachsenen Patienten mit WHO-Funktionsklasse (WHO-FC) II bis III im Rahmen einer Langzeitbehandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie bei erwachsenen Patienten mit funktioneller WHO-/NYHA-Klasse II bis III zur Anwendung. Die Zulassung umfasst die idiopathische und die familiäre pulmonale arterielle Hypertonie, pulmonale arterielle Hypertonie in Assoziation mit Bindegewebserkrankungen sowie mit korrigierten einfachen angeborenen Herzfehlern. Das Nutzen-Risikoverhältnis von Macitentan wurde nicht bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie der WHO-Funktionsklasse I untersucht.
Der oral aktive, hochwirksame duale Endothelin-Rezeptor-Antagonist ist in Wasser nicht löslich. Seine vasokonstriktorische Wirkung übertrifft das Angiotensin II sowie Noradrenalin um das 10- bis 100-fache. In pulmonalen glatten Gefäßmuskelzellen beim Menschen weist der Wirkstoff eine hohe Affinität für die Endothelin-Rezeptoren und eine anhaltende Rezeptorbindung auf. So kann die Endothelin-vermittelte Aktivierung der Rezeptoren auf Gefäß-Endothel und glatten Muskelzellen verhindert werden, die zu einer Vaskonstriktion und Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen führt.
Etwa acht Stunden nach Einnahme der Filmtablette wird der Spitzenplasmaspiegel (Cmax) erreicht. Die Konzentration nimmt dann mit einer Halbwertszeit von 16 Stunden (48 Stunden beim aktiven Metabolit) langsam wieder ab. Etwa die halbe Dosis wird über den Harn ausgeschieden. Auch schwere Nierenfunktionsstörungen haben keinen klinisch relevanten Einfluss.
Sicherheitsprofil
Nur wenige Interaktionen und das verbesserte Sicherheitsprofil versätrken die positiven Eigenschaften von Macitentan. Als unerwünschte Wirkungen treten vor allem Ödeme, Anämie und Transaminasenanstieg auf, die hauptsächlich Klasseneffekte der Endothelin-Antagonisten darstellen und in der klinischen Praxis gut zu managen sind. Die klinisch relevanten, günstigen Effekte überwiegen deutlich. Bei Schwangeren liegen keine Erfahrungen vor, ein Risiko für das gestillte Kind kann aber nicht ausgeschlossen werden. Deswegen ist Macitentan während der Stillzeit kontraindiziert.
Literatur:
Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, Delcroix M, Galiè N, Ghofrani HA, Jansa P, Jing ZC, Le Brun FO, Mehta S, Mittelholzer CM, Perchenet L, Sastry BK, Sitbon O, Souza R, Torbicki A, Zeng X, Rubin LJ, Simonneau G; SERAPHIN Investigators. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013 Aug 29;369(9):809-18. doi: 10.1056/NEJMoa1213917. PMID: 23984728.
