Donnerstag, März 28, 2024

KRASG12C-Inhibitor Sotorasib bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, NSCLC

Die aktualisierte Daten der vollständigen Phase 1-Kohorte der klinischen Studie CodeBreaK 100 wurden im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht. Die Studie evaluiert Sotorasib (vorgeschlagener INN für AMG 510) bei 129 Patienten mit verschiedenen fortgeschrittenen soliden Tumoren. Darüber hinaus wurden die Daten von 59 Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), über die im NEJM berichtet wird, auf dem diesjährigen virtuellen Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) vorgestellt.

„CodeBreaK 100 ist die größte Phase 1/2- und erste am Menschen durchgeführte klinische Studie für einen KRASG12C-Inhibitor“, sagte Dr. med. Dejan Baltic, Medical Director von Amgen Österreich. „Zu Beginn dieses Jahres berichteten wir bereits beim virtuellen Kongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) über ermutigende frühe Daten bei Patienten mit fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom (CRC) und weiteren soliden Tumoren. Wir freuen uns, nun diese aktualisierten Phase 1-Ergebnisse, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, bekannt zu geben. Wir sehen der Auswertung der Phase 2-Studie bei dieser stark vorbehandelten Patientenpopulation später in diesem Jahr erwartungsvoll entgegen.“

Sotorasib zeigte eine bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) von 35,3% und eine Krankheitskontrollrate (DCR) von 91,2% bei 34 stark vorbehandelten Patienten (im Median zwei vorherige Therapielinien) mit NSCLC, die mit der Tagesdosis von 960 mg behandelt wurden (Datenschnitt 1. Juni 2020).

Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom wurde über alle Dosierungen hinweg eine Anti-Tumor-Aktivität beobachtet, mit einer bestätigten ORR von 32,2% und einer DCR von 88,1% sowie einer medianen Ansprechdauer von 10,9 Monaten. Bei 71,2% der Patienten wurde in der ersten Auswertung in Woche 6 eine Tumorschrumpfung nachgewiesen. Das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) betrug bei den mit Sotorasib behandelten Patienten 6,3 Monate.

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Sotorasib bei Patienten mit NSCLC stimmten mit den zuvor beobachteten Ergebnissen der Studie CodeBreaK 100 überein. Es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet und es gab keine tödlichen behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs). Die häufigsten TRAEs waren Diarrhö (25,4%), Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) (20,3%), Anstieg der Aspartat-Aminotransferase (AST) (20,3%), Fatigue (10,2%) und Übelkeit (10,2%). 11 Patienten (18,6%) hatten TRAE des Grades 3 oder höher, von denen bei einem Patienten eine Grad 3 TRAE mit Erhöhung der ALT und AST zum Abbruch der Behandlung führte.

„Diese aktuellen Ergebnisse zeigen, dass Sotorasib weiterhin einen ermutigenden klinischen Nutzen bei stark vorbehandelten Patienten mitKRASG12C-mutierten Tumoren aufweist“, so der Hauptautor der Studie David S. Hong, M.D., Department of Investigational Cancer Therapeutics, Division of Cancer Medicine, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, USA. „Die Ergebnisse zeigen außerdem einen überzeugenden Trend hinsichtlich der Tumorschrumpfung und des medianen progressionsfreien Überlebens bei zugleich positivem Nutzen-Risiko-Profil.“

Die Präsentation beim ESMO 2020 beinhaltete sowohl die im NEJM veröffentlichten Phase 1-Ergebnisse zum NSCLC als auch Daten zu potenziellen Biomarkern für das Ansprechen auf Sotorasib, die eine klinische Aktivität unabhängig von verschiedenen KRASG12C-Mutationsallel-Frequenzen (MAFs), Tumorzell-PD-L1-Expressions-Level, Tumormutationslast (TMB) im Plasma und Ko-Mutationsprofilen im Gewebe zeigten.

„KRASG12C ist ein Treiber bei mehreren soliden Tumoren und kommt besonders häufig beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom vor“, sagte Dr. Fabrice Barlesi, Professor für Medizin an der Universität Aix-Marseille, Medizinischer Direktor des Gustave-Roussy-Instituts, Paris, Frankreich. „Trotzdem gibt es derzeit keine zugelassenen zielgerichteten Therapieoptionen für Patienten mit KRASG12C-Mutationen. Diese Patienten benötigen daher weiterhin zusätzliche Behandlungsoptionen, was diese neuen Erkenntnisse so bedeutend macht“, betonte Dr. Barlesi.

 

Über KRAS

Die RAS-Genfamilie, die seit fast vier Jahrzenten Gegenstand der Forschung ist, ist eines der am häufigsten mutierten Onkogene bei Krebserkrankungen des Menschen.1,2 Das gezielte Angreifen des KRAS-Proteins, des am häufigsten veränderten „Familienmitglieds“ bei soliden Tumoren, war eine der größten Herausforderungen in der Krebsforschung.1 Eine spezifische Mutation, die als KRASG12C bekannt ist, ist ein wichtiger Treiber für das Tumorwachstum und tritt bei vielen unterschiedlichen soliden Tumoren auf. In den USA haben etwa 13% der Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs eine KRASG12C-Mutation.3,4 Zudem kommt sie bei etwa 3-5% der Patienten mit Kolorektalkarzinom und bei 1-2% der zahlreichen weiteren soliden Tumoren vor, was diese Mutation zu einer der am weitesten verbreiteten Mutation innerhalb der Subgruppen von Krebspatienten macht.5,6,7,8,9 Mit der Entdeckung einer einzigartigen Oberflächenfurche im KRASG12C-Protein hat Amgen den ersten KRASG12C-Inhibitor entwickelt und in die klinische Prüfung gebracht. Amgen untersucht das Potenzial der KRASG12C-Inhibition über eine Vielzahl von Tumorentitäten hinweg für Patienten, die weiterhin dringend Behandlungsoptionen benötigen.

 

Über CodeBreaK

Das klinische CodeBreaK-Studienprogramm für AMG 510 (Sotorasib) untersucht Patienten mit fortgeschrittenen KRASG12C-mutierten soliden Tumoren, um den hohen medizinischen Bedarf für diese Krebsarten zu decken.

In die Studie CodeBreaK 100, der ersten bei Menschen durchgeführten, offenen, multizentrischen Studie der Phasen 1 und 2, wurden Patienten mitKRASG12C-mutierten soliden Tumoren eingeschlossen. Die in die Studie aufgenommenen Patienten waren entsprechend ihrer Tumorart und ihres Krankheitsstadiums mit mindestens zwei oder mehr vorherigen Therapielinien stark vorbehandelt. Der primäre Endpunkt der Phase 1-Studie ist die Sicherheit und zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehören die objektive Ansprechrate, die Ansprechdauer und das progressionsfreie Überleben. Die Patienten wurden in vier Dosis-Kohorten (180 mg, 360 mg, 720 mg und 960 mg) eingeschlossen und erhielten die entsprechende Dosis einmal täglich in Tablettenform.

Die Patientenrekrutierung für Amgens einarmige Phase 2-Studie mit den Kohorten nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) sowie Kolorektalkarzinom (CRC) (ebenfalls Teil von CodeBreaK 100) ist vollständig abgeschlossen. Eine globale randomisierte aktiv-kontrollierte konfirmatorische Phase 3-Studie, die Sotorasib gegenüber Docetaxel in der Zweitlinie bei NSCLC-Patienten vergleicht (CodeBreaK 200), hat mit der Rekrutierung begonnen.


Literatur:

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Quelle: www.clinicaltrials.gov.

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