Kalziumantagonisten, auch Kalziumkanalblocker genannt, sind seit Jahren bei der Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen etabliert. Sie bilden einen Eckpfeiler in der Therapie der Hypertonie.
Fachartikel. In den 1960-er Jahren wurden Kalziumantagonisten als vasospasmolytische Substanzen zur Bekämpfung der myokardialen Ischämie – insbesondere Angina Pectoris – entwickelt. Erst einige Zeit später wurde ihre antihypertensive Wirkung erkannt und durch zahlreiche Studien belegt. Heute ist der Einsatz von Kalziumantagonisten (Ca2+-Antagonisten) in der Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen etabliert und bildet einen wesentlichen Eckpfeiler der antihypertonischen Therapie.
Wie Kalziumantagonisten wirken
Funktionell betrachtet handelt es sich um Substanzen, die den Einstrom von Ca2+-Ionen durch eine Blockierung von spannungsabhängigen Kalziumkanälen in die Muskelzelle unterbinden. Die Anwendung als Antiarrhythmikum und Koronar-Therapeutikum erklärt sich durch die – daraus resultierende – Blockade der kalziumabhängigen Myosin-ATPase. Bedeutsam ist die Konzentration der freien Ca2+-Ionen für die Kontraktiliät des Herzens.
Ein verminderter Einstrom von Ca2+-Ionen in die Herzmuskelzellen resultiert sowohl in einer negativ inotropen (Verminderung der Schlagkraft) als auch in einer negativ chronotropen Wirkung (Verminderung der Herzfrequenz). Dies führt zu einem verminderten kardialen Energie- und Sauerstoffbedarf, gleichwohl zu einer Optimierung des Verhältnisses zwischen O2-Angebot und -Bedarf. Außerdem wird durch die erniedrigte Anspannung der Gefäßmuskulatur eine Erweiterung der Gefäße, also eine Vasodilatation, bewirkt und damit der Blutdruck gesenkt, wodurch das Herz zusätzlich entlastet wird. Die Wirkung an den Gefäßen umfasst auch die Herzkranzgefäße, an denen Kalziumantagonisten Verkrampfungen der Gefäßmuskulatur, so genannte Koronarspasmen, lösen können.
Einteilung der Kalziumantagonisten
Die Einteilung der Kalziumantagonisten kann einerseits aufgrund ihrer unterschiedlichen Wirkungen und verschiedenen Bindungsarten am Kalziumkanal, anderseits aufgrund ihrer chemischen Struktur erfolgen:
a) Kalziumantagonisten vom Nifedipin-Typ ( = Dihydropyridine)
b) Kalziumantagonisten vom Verapamil-Typ ( = Phenylalkylamine)
c) Kalziumantagonisten vom Diltiazem-Typ ( = Benzothiazepine)
Kalziumantagonisten vom Nifedipin-Typ, die so genannten Dihydropyridine, wirken bevorzugt an der glatten Gefäßmuskulatur. Ihre dominierende vasodilatierende Wirkung stellt die Grundlage ihres therapeutischen Einsatzes bei Hypertonie und KHK dar. Während Kalziumantagonisten vom Diltiazem-Typ, die so genannten Benzothiazepine, und Kalziumantagonisten vom Verapamil-Typ, die so genannten Phenylalkylamine, vorwiegend negativ inotrop und negativ chronotrop wirken.
Gemeinsam ist allen Kalziumantagonisten eine Blockade von L-Typ-Kalziumkanälen. Diese vermitteln die Hauptindikation, die Vasodilatation, die unerwünschte negative Inotropie sowie die Zytoprotektion, als gewünschten Begleiteffekt, dessen Ausmaß allerdings substanzspezifisch in den Zielorganen stark variiert.
T-Kanalblockade führt zu elektrophysiologischen Auswirkungen, Hemmung von Schrittmacherpotenzialen, was teilweise für antiarrhythmische Effekte genutzt werden, natürlich aber auch zu Problemen am Herzen führen kann. Während Dihydropyridine typischerweise bevorzugt die L-Kanäle blockieren, spielen T-Kanäle praktisch keine Rolle.
Nicht-Dihydropyridine hingegen wirken in gleicher Weise auf beide Kanaltypen und haben daher immer auch elektrophysiologische Auswirkungen.“ Die mit Abstand größte Gruppe der Kalziumantagonisten ist die der Dihydropyridine, welche mit hoher Selektivität die koronaren, zerebralen bzw. peripheren Gefäße beeinflussen.
Unretardiert und Retardierung
Unretardiertes Nifedipin ist der Kalziumantagonist mit dem schnellsten Wirkungseintritt und der kürzesten Wirkungsdauer. Diese pharmakokinetischen Eigenschaften zeigen sich im Rahmen einer hypertensiven Krise als durchaus wünschenswert. Da den Dihydropyridinen die direkte Wirkung am Reizleitungssystem des Herzens fehlt, führt bei ihnen die Blutdrucksenkung zu einer Erhöhung der Herzfrequenz. Diese ist therapeutisch unerwünscht und für die Prognose ungünstig. Deswegen wurde versucht, die Anflutungsgeschwindigkeit und die Wirkdauer der Dihydropyridine zu verlängern.
So vollzog sich eine Evolution der Kalziumantagonisten, um durch geeignete galenische Maßnahmen und wirksamere Retardierungsmethoden (z.B. Manteltablette, GITS-Techniken) eine Verbesserung in der Pharmakokinetik zu erreichen. Weiters wurden weitere chemische Derivatisierungen – wie beispielsweise Herstellung der Derivate mit größeren, alkylierten Seitenketten – unternommen.
Dihydropyridine der dritten Generation
So entstanden Dihydropyridine, die ohne jegliche Retardierung eine prolongierte Wirkungsdauer vorweisen, die so genannten dritte Generation. Einerseits durch eine lange Plasmahalbwertszeit (Amlodipin). Andererseits durch die Derivate, die sich aufgrund ihrer ausgeprägten Lipophilie in Zellmenbranen einlagern und damit Anflutung und Wirkungsdauer verlängern. Das sind Lacidipin und Lercainidipin.
Durch die Retardierung soll eine Verhinderung der Reflextachykardie bei konstanter Blutdrucksenkung erzielt werden.
Wirksamkeit unterschiedlicher Kalziumantagonisten untersuht
Zahlreiche retrospektive und prospektive internationale multizentrische Studien in den letzten Jahren haben die Wirksamkeit unterschiedlicher Kalziumantagonisten mit anderen Antihypertensiva untersucht und belegt, dass die Kalziumantagonisten – insbesondere die lang wirksamen Substanzen – neben hohem therapeutischen Erfolg eine sehr geringe Nebenwirkungsrate vorweisen. Heute gehören Kalziumantagonisten zu den am besten untersuchten Gruppen der antihypertensiven Therapeutika. Diesbezüglich sollten Unterschiede bei den Endpunkten erwähnt werden.
Fokus koronare Komplikationen
Im Rahmen der ALLHAT-Studie zeigten sich keinerlei Unterschiede in Hinblick auf koronare Komplikationen zwischen Amloidipin, dem Diuretikum Chlorthalidon und Lisinopril. Im Zuge der Syst-Eur-Studie zeigte Nitrendipin nicht nur eine Senkung der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität, sondern auch eine positive Beeinflussung an Demenz erkrankter Patienten.
In Vergleichsstudien mit anderen Antihypertensiva (NORDIL, INSIGHT) zeigten sich Kalziumantagonisten als ebenbürtig. Darüber hinaus konnte aus den im Rahmen der VHAS-, Prevent-, ELSA- und MIDAS ermittelten Daten positive Rückschlüsse auf die Beeinflussung der Arteriosklerose gezogen werden.
Antihypertensiva der 1. Wahl
Sowohl laut WHO-Richtlinien, als auch nach den Guidelines der Deutschen Hochdruckliga und der »European Society of Hypertension« gehören Kalziumantagonisten gleichwertig neben Diuretika, Beta-Blockern, ACE-Hemmern und AT1-Antagonisten zu den Antihypertensiva der 1. Wahl.
Die Untersuchungen von Materson et al untermauern diese Gleichwertigkeit. Diltiazem zeigte im Vergleich mit vier anderen Substanzklassen die stärkste Blutdrucksenkung und die niedrigste Rate an unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW).
Im Rahmen seiner Metanalyse zeigte Schmieder, dass Kalziumantagonisten neben den ACE-Hemmern und den AT1-Antagonisten die linksventrikuläre Hypertrophie am günstigsten beeinflusst. Weidemann und Bakris konnten eine Verringerung der Proteinurie und somit einen zusätzlichen Benefit von Verapamil und Diltiazem zeigen.
In klinischen Studien waren Lacidipin und Lercanidipin, zwei Vertreter der dritten Generation, bezogen auf die Blutdrucksenkung im Vergleich zu anderen Dihydropyridinen oder Antihypertensiva, wie Beta-Blockern, gleich wirksam.
Ob direkte antiarteriosklerotische Eigenschaften am Gefäßendothel, die bislang für einige Kalziumantagonisten beschrieben wurden, tatsächlich eine klinisch relevante Auswirkung auf die Prognose der Patienten haben, ist bislang noch nicht geklärt.
Nebenwirkungen von Kalziumantagonisten
Alle Antihypertensiva haben unerwünschte Wirkungen, Kalziumantagonisten inklusive. Die bekannteste Nebenwirkung hinsichtlich der langwirksamen Dihydropyridine sind die Knöchelödeme. Darüber hinaus sind weitere Nebenwirkungen bei Einnahme von Kalziumantagonisten wie Hypotonie, Flush, Verstopfungsneigung, Kopfschmerzen, Bradykardie bekannt.
Jedenfalls sind Kalziumantagonisten kontraindiziert bei Schock, Hypotonie, höhergradiger Aortenstenose, Herzinsuffizienz, Gravidität und Stillzeit. Schließlich sollten Dyhydropyridine bei akutem Koronarsyndrom – sowie bis zu 4 Wochen danach – nicht verordnet werden.
Fazit
Unter dem Strich sind die Kalziumantagonisten jedenfalls effektiv blutdrucksenkend. Und zudem wirken sie gefäßerweiternd. Wobei beim Einsatz von Kalziumantagonisten die Heterogenität dieser Wirkstoffe zu bedenken ist.
Dihydropyridine der zweiten und dritten Generation sowie hierzu besonders Kalziumantagonisten mit protrahiertem Wirkungseintritt und langer Wirkungsdauer kommen in der Praxis am häufigsten zum Einsatz.
Eine gesicherte 24-h-Wirksamkeit haben Amlodipin – aufgrund seiner langen Halbwertszeit – sowie Lacidipin und Lercanidipin aufgrund einer hohen Lipophilität mit Einbau in die Membran.
Der differenzierte Einsatz der Kalziumantagonisten ist bis heute integraler Bestandteil von Leitlinien zur koronaren Herzerkrankung, Hochdruck und bei hypertrophischer Kardiomyopathie (HCM). Verschiedene Studien konnten belegen, dass Kalziumantagonisten Hypertonie bedingte kardiovaskuläre Komplikationen ebenso gut verhindern wie andere Substanzen gegen Bluthochdruck, verhindern Schlaganfälle besser aber bieten weniger Schutz vor Herzinsuffizienz.
Zur Behandlung der arteriellen Hypertonie sollten bevorzugt Kalziumantagonisten mit langsamem Wirkungseintritt und langer Wirkungsdauer eingesetzt werden. Bei systolischer Herzinsuffizienz darf man ausschließlich lang wirksame Kalziumantagonisten wie Amlodipin nicht verordnen. Bei Patienten mit akuter Myokardischämie kann sich der Einsatz insbesondere von kurz wirksamen Kalziumantagonisten negativ auswirken.
Bangalore S, Parkar S, Messerli FH. Long-acting calcium antagonists in patients with coronary artery disease: a meta-analysis. Am J Med. 2009 Apr;122(4):356-65. doi: 10.1016/j.amjmed.2008.09.043.
Quellen:
Prof. Dr. Bernhard Maisch, Kalziumantagonisten bei Hypertonie und koronarer Herzkrankheit,
http://herz.online.uni-marburg.de/hzb20.htm
Prof. Dr. Mehrdad Baghestanian, MEDMIX 6/2005;
