Durch die Behandlung mit dem CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab konnten einige Patienten mit Malignem Melanom bis zu zehn Jahre überleben.
Ein malignes Melanom ist bei Vorliegen Metastasierung bzw. einer Nichtresezierbarkeit kaum zu behandeln. Die standardmässige Therapie mit Dacarbazin in Kombination mit Interferon oder mit Interleukinen zeigt sehr geringe Ansprechraten mit etwa 10 bis 25 Prozen, wobei auch dann mit keiner Lebensverlängerung zu rechnen ist. Ein neuer therapeutischer Ansatz beruht darauf, mit Ipilimumab das CTLA-4 Oberflächenprotein von T-Zellen zu blockieren. Da CTLA-4 eine reduzierende Wirkung auf die T-Lymphozytenaktivität ausübt, bewirkt dessen Blockade mit Ipilimumab, dass eine massive T-Lymphozytenaktivierung ausgelöst wird. Ein malignes Melanom kann man somit durch eine unspezifische Immunstimulation behandeln.
Grundprinzip der Immuntherapie mit Ipilimumab
Das Grundprinzip der Immuntherapie ist es, das eigene Immunsystem zu aktivieren und gegen Tumorzellen zu richten, wobei sogenannte Immun-Checkpoints eine wesentliche Rolle spielen. Dabei handelt es sich um Rezeptorproteine, die sich auf der Oberfläche der T-Zelle – den weißen Blutzellen, die der Immunabwehr dienen – entwickeln. Wenn spezifische Signalstoffe (Liganden) an die Checkpoints anbinden, dann bremst das so die T-Zelle. Dieser Mechanismus dient der natürlichen Regulierung des Immunsystems und verhindert, dass es „überschießt“ und körpereigene, gesunde Zellen angreift.
Allerdings können auch Tumorzellen Liganden ausbilden, die über die Checkpoints das Immunsystem hemmen. Wenn es gelingt, die Checkpoints der T-Zelle zu blockieren und somit zu verhindern, dass die Liganden am Rezeptor anbinden, so unterbindet das Signalweg. Das aktiviert die T-Zelle, löst eine Immunreaktion aus und bekämpft damit den Tumor. Diese Blockade erfolgt durch sogenannte Checkpoint-Inhibitoren, das sind künstlich hergestellte Antikörper (humanisierte monoklonale Antikörper), die mittels Infusion verabreicht werden.
Ipilimumab ist als Konzentrat für Infusionen verfügbar und wird nach einer Induktionsphase anschließend in 3-wöchentlichem Abstand – gegeben werden 3 mg Ipilimumab pro kg Körpergewicht als Infusion in einem Zeitraum von 90 Minuten – angewendet, wobei mit vier Dosen die Therapie durchgeführt wird. Der vollständig humanisierter monoklonaler Antikörper bewirkt eine signifikante Lebensverlängerung.
Weitere Studien zur Immunterhapie
Derzeit laufen weitere Studien zur Immuntherapie, wobei hier unter anderem die Kombination der Checkpoint-Inhibitoren PD1 mit Nivolumab und CTLA4 mit Ipilimumab getestet wird.
Literatur:
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