Interleukin-Proteine sollen zukünftig die Sepsis-Therapie verbessern

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Humane Interleukin-Proteine sollen die Reaktion der Immunzellen bändigen und deswegen als Basis dienen, um zukünftig die Sepsis-Therapie zu verbessern.

Kleine Infektionen können tödlich enden. Denn Millionen Menschen sterben jedes Jahr an einer Sepsis, weil diese eine überschießende Reaktion des Immunsystems verursacht. Ein neues Signalmolekül, ein modifiziertes Interleukin-27-alpha, zeigt nun Potential, als Basis für neue, wirksame Sepsis-Therapien zu dienen.

 

Auf der Suche nach geeigneter Sepsis-Therapie

Laut Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation WHO kommen jährlich sechs Millionen Menschen durch Sepsis ums Leben. Die Sepsis – eine Blutvergiftung – beginnt meist mit einer harmlosen Infektion. Wenn diese zu einer überschießenden Reaktion des Immunsystems führt, greift dieses in Folge das körpereigene Gewebe an und schädigt es. Diese Überreaktion führt schließlich zu einer lebensbedrohlichen Erschöpfung der körpereigenen Abwehr. Allein in Deutschland sterben mehr Menschen an Sepsis als an AIDS, Darm- und Brustkrebs zusammen.

Deswegen suchen Forscher weltweit nach geeigneten Sepsis-Therapien, allerdings bisher vergeblich. Einem interdisziplinären Team aus den Bereichen Strukturbiologie, Immunologie und Zellbiologie ist es jetzt erstmals gelungen, ein Protein herzustellen, das die Reaktion der Immunzellen bändigen kann.

 

Interleukin-Proteine – Vokabular, mit dem Immunzellen kommunizieren

Nach dem Vorbild des Botenstoffs Interleukin-27-alpha der Maus veraendertes Interleukin-27-alpha des Menschen. Rot eingezeichnet ist die geänderte Aminosäure, die damit faehig ist, eine Disulfid-Bruecke auszubilden. © Prof. Dr. M. Feige / TUM

Nach dem Vorbild des Botenstoffs Interleukin-27-alpha der Maus veraendertes Interleukin-27-alpha des Menschen. Rot eingezeichnet ist die geänderte Aminosäure, die damit faehig ist, eine Disulfid-Bruecke auszubilden. © Prof. Dr. M. Feige / TUM

Die Evolution inspirierte ein Forschungsteam der Technischen Universität München (TUM) bei ihrer Entwicklung neuer Behanlungsansätze. Denn Mäuse sind beispielsweise durch ihr Immunsystem gut vor Sepsis geschützt. Eine Schlüsselrolle spielen dabei die Interleukine, Botenstoffe, welche die Kommunikation zwischen den Zellen des Immunsystems ermöglichen.

„Die Interleukine sind das Vokabular, mit dem Immunzellen kommunizieren“, erklärt Matthias Feige, Professor für Zelluläre Proteinbiochemie an der TU München. Die Botenstoffe werden von den Zellen nach einem ganz bestimmten Bauplan aus einzelnen Aminosäuren gebildet. Deren Anordnung entscheidet darüber, welche dreidimensionale Struktur ein Interleukin ausbildet und damit welche Informationen es übertragen kann.

Menschen und Mäuse haben dabei ein ähnliches, aber doch unterschiedliches Vokabular. Einen auffälligen Unterschied entdeckten die Forscher beim Interleukin-27-alpha. Dieses kann von Zellen im Immunsystem der Maus – nicht aber von menschlichen Zellen – freigesetzt und zur Kommunikation genutzt werden.

„Mit Hilfe von Computermodellen und zellbiologischen Experimenten konnten wir aufdecken, dass nur eine einzige strukturell wichtige Aminosäure entscheidet, ob Interleukin-27-alpha von Zellen des Immunsystems freigesetzt wird“, erklärt Stephanie Müller, die Erstautorin der Studie „Das brachte uns auf die Idee, wie wir humane Interleukin-Proteine so verändern können, dass sie nun von Zellen freigesetzt werden und wir sie biotechnologisch herstellen können.“

 

Interleukin-Proteine mit neuen Funktionen aus dem Labor

Das Team stellte daraufhin das modifizierte Interleukin im Labor her und untersuchte es anschließend auf seine biologische Funktion hin. Ergebnis: Der veränderte Botenstoff wird von menschlichen Zellen erkannt. Immunologische Analysen legen nahe, dass er tatsächlich eine überschießende Reaktion des Immunsystems unterdrücken kann, und damit ein aussichtsreicher Kandidat für eine Sepsis-Therapie ist.

„Damit ist es uns erstmals gelungen, das Vokabular der Botenstoffe zu erweitern und die Reaktion der Immunzellen gezielt zu modulieren. Dies war uns nur durch die enge Zusammenarbeit mit Immunologen und Medizinern der TUM, der Université Sorbonne in Paris und des Helmholtz Zentrums München möglich“, resümiert Feige. Schließlich haben die Wissenschaftler das neue Protein bereits zum Patent angemeldet.

Literatur:

Stephanie I. Müller, Antonie Friedl, Isabel Aschenbrenner, Julia Esser-von Bieren, Martin Zacharias, Odile Devergne, Matthias J Feige: A folding switch regulates interleukin 27 biogenesis and secretion of its alpha subunit as a cytokine. PNAS, 16.01.2019 – DOI: 10.1073/pnas.1816698116
Link: https://www.pnas.org/content/early/2019/01/15/1816698116


Quelle: Technische Universität München – http://www.tum.de

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