Ein höheres Alter beeinträchtigte im Mausmodell die Wirksamkeit einer Immuntherapie bei Brustkrebs. Wobei das auch beim Menschen der Fall sein könnte.
Klinische Studien zeigten, dass die Immuntherapie bei Brustkrebs mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICB) revolutionäre Behandlungserfolge bringen kann. Die Behandlung hilft dem körpereigenen Immunsystem einer Patientin zum erfolgreiche Kampf gegen die Krebszellen. Insbesondere zur Behandlung von Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) zeigten Immun-Checkpoint-Inhibitoren großes therapeutisches Potenzial.
Trotz der Tatsache, dass die meisten Brustkrebspatientinnen über 60 Jahre alt sind, untersuchten die meisten klinischen Studien allerdings Patientinnen unter 60 Jahren. Allerdings könnte das Alter kann in Bezug auf die Behandlung Immun-Checkpoint-Inhibitoren eine wichtige Rolle spielen. Denn das Altern bringt auch tiefgreifende Veränderungen des Immunsystems verbunden. Und tatsächlich zeigte sich im Mausmodell, dass die Wirksamkeit der Immuntherapie bei Brustkrebs bei jungen Mäusen mit dreifach negativen (triple-negativen) Tumor (TNBC) deutlich größer war als bei den alten Tieren.
Welchen Einfluss das Alter auf die Wirksamkeit der Immuntherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei Brustkrebs hat
Ob nun Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei Patienten aller Altersgruppen wirksam ist, ist bislang noch nicht bekannt. Um den Einfluss des Alterns auf die Wirksamkeit der Immuntherapie bei Brustkrebs zu verstehen, führten Forscher des Brigham and Women’s Hospital, des Dana Farber Cancer Institute und der Harvard Medical School präklinische Studien mit dreifach negativen (triple-negativen) Tumor an jüngeren und älteren Mäusen durch ICB-Therapie.
„Das Immunsystem verändert sich dramatisch, wenn man älter wird. Allerdings hat bislang niemand untersucht, wie sich das Alter auf die Wirksamkeit der neuen Wirkstoffe für die Immuntherapie bei Brustkrebs auswirkt“, sagte der promovierte Postdoktorand Greg Goreczny von der Abteilung für Hämatologie in Brigham. „Da so wenige ältere Patienten an klinischen Studien teilnahmen, weiss man wenig über die Auswirkung des Alters auf die Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Unsere erste Frage war, ob Immun-Checkpoint-Inhibitoren allen Altersgruppen gleichermaßen zugute kommt. Oder ob sie für manche Altersgruppen einen größeren Nutzen bringen als für andere.“
Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA-4-Antikörper
Das Team injizierte TNBC-Zelllinien in junge Mäuse im Alter von 8 bis 12 Wochen und in alte Mäuse im Alter von 12 bis 15 Monaten. Sobald die Mäuse tastbare Tumore gebildet hatten, gaben ihnen die Forscher vier Einheiten eines von zwei Immun-Checkpoint-Inhibitoren – Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA-4-Antikörper. Außerdem gab es eine Kontrollgruppe ohne Behandlung. Anschließend wurde das Tumorwachstum gemessen.
Die Studie ergab, dass das Alter einen großen Einfluss auf das Ansprechen auf die Immuntherapie hatte. Die jungen Mäuse zeigten als Reaktion auf die Behandlung eine signifikante Verringerung des Tumorwachstums sowie ein besseres Gesamtüberleben. Und zwar im Vergleich mit jenen Mäusen, die keine Behandlung erhielten. Außerdem war die immuntherapeutische Behandlung bei den gealterten Mäusen signifikant weniger effektiv.
Diese Ergbnisse bestätigten auch die Analysen der METABRIC-Datenbank, die Daten zu Tumorproben von TNBC-Patienten enthält. Genmarker, die eine Reaktion auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei jungen Mäusen vorhersagten, waren bei jüngeren Patienten weit verbreitet. Bei älteren hingegen nicht.
Die Forscher fanden auch Zeichen für ein Versagen des angeborenen Immunsystems bei Tumoren von Mäusen im Alter und in Proben älterer TNBC-Patienten. Das deutet darauf hin, dass die aktuelle Studie auch für die Behandlung von Menschen relevant sein könnte.
Neue Kombinationstherapie
Die Ergebnisse veranlassten die Wissenschaftler, eine neue Kombinationstherapie zu testen. Durch die Kombination von Immun-Checkpoint-Inhibitoren mit einem STING-Agonisten (agonist of stimulator of interferon genes protein), einem Medikament mit Immunaktivierungseigenschaften, Es zeigte sich, dass Tumore bei gealterten Mäusen jetzt auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren reagierten und den Mäuse ein verbessertes Überleben brachte.
Literatur:
Jaclyn Sceneay, Gregory J. Goreczny, Kristin Wilson, Sara Morrow, Molly J. DeCristo, Jessalyn M. Ubellacker, Yuanbo Qin, Tyler Laszewski, Daniel G. Stover, Victor Barrera, John N. Hutchinson, Rachel A. Freedman, Elizabeth A. Mittendorf and Sandra S. McAllister. Interferon Signaling Is Diminished with Age and Is Associated with Immune Checkpoint Blockade Efficacy in Triple-Negative Breast Cancer. Cancer Discovery Published September 2019. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-1454
