Donnerstag, März 28, 2024

Gallensäuren können die Darmimmunität und Darmentzündung regulieren

Gallensäuren – umgewandelt durch Darmbakterien – können auch eine Rolle bei der Darmimmunität spielen und einer Darmentzündung entgegenwirken.

Gallensäuren sind die fettlösenden Säfte, die von Leber und Gallenblase ausgeschüttet werden. Diese können auch eine Rolle bei der Immunität und Entzündung des Darms spielen, wie aus zwei separaten Studien der Harvard Medical School hervorgeht.



 

Gallensäuren im Mausmodell untersucht

Die Ergebnisse der beiden Studien, die beide an Mäusen durchgeführt wurden, zeigen, dass Gallensäuren – die fettlösenden Säfte, die von Leber und Gallenblase ausgeschüttet werden – die Differenzierung und Aktivität verschiedener Arten von T-Zellen fördern, die an der Regulierung von Entzündungen beteiligt sind und mit entzündlichen Erkrankungen des Darms zusammenhängen.

Sie zeigen auch, dass Darmmikroben für die Umwandlung von Gallensäuren in Immunsignalmoleküle von entscheidender Bedeutung sind. Die Erkenntnisse lassen auf mögliche therapeutische Wege zur Modulation von Darmentzündungen hoffen.

 

Immunmodulierende Wirkung von Gallensäuren

Die erste Studie zeigt, dass Gallensäuren ihre immunmodulierende Wirkung ausüben, indem sie mit Immunzellen im Darm interagieren. Sobald Gallensäuren die Gallenblase verlassen und ihre fettlösenden Aufgaben erfüllen, gelangen sie in den Verdauungstrakt, wo sie von Darmbakterien in immunregulatorische Moleküle umgewandelt werden.

Die modifizierten Gallensäuren aktivieren dann zwei Klassen von Immunzellen. Die regulatorischen T-Zellen (Tregs) und Effektor-Helfer-T-Zellen, insbesondere Th17. Beide sind jeweils für die Modulation der Immunantwort verantwortlich, indem sie entweder Entzündungen eindämmen oder fördern.

Unter normalen Bedingungen gleichen sich die Konzentrationen entzündungsfördernder Th17-Zellen und entzündungshemmender Treg-Zellen aus. Wodurch ein gewisser Schutz gegen Krankheitserreger erhalten bleibt, ohne dass zu viele gewebeschädigende Entzündungen verursacht werden. Diese Zellen spielen eine Schlüsselrolle im Zusammenhang mit Darminfektionen.

Th17-Zellen entzünden sich, um die Infektion zu unterdrücken, während Tregs die Entzündung eindämmen, sobald die Bedrohung abgeklungen ist. Die ungehemmte Aktivität von Th17 kann auch zu einer aberranten Entzündung führen, die eine Autoimmunerkrankung fördert und den Darm schädigt.

 

Gallensäuremoleküle übten unterschiedliche Wirkungen auf T-Zellen aus

In ihren Experimenten verwendeten die Forscher undifferenzierte oder naive Maus-T-Zellen und setzten sie nacheinander verschiedenen Gallensäuremetaboliten aus. Die Experimente zeigten, dass zwei separate Gallensäuremoleküle unterschiedliche Wirkungen auf T-Zellen ausübten – ein Molekül förderte die Treg-Differenzierung, während ein anderes Molekül die Th17-Zelldifferenzierung inhibierte.

 



Wenn die Forscher Mäusen jedes Molekül verabreichten, beobachteten sie, dass die Th17- und Treg-Zellen der Tiere entsprechend fielen und stiegen. Darüber hinaus stellten die Forscher fest, dass die beiden Gallensäurenebenprodukte auch im menschlichen Stuhl vorhanden sind, einschließlich des Stuhls von Menschen mit CED – eine Entdeckung, die nahelegt, dass derselbe Mechanismus beim Menschen eine Rolle spielt.

„Unsere Ergebnisse identifizieren einen wichtigen Regulationsmechanismus für die Darmimmunität und zeigen, dass Mikroben in unserem Darm Gallensäuren modifizieren und sie zu Entzündungsregulatoren machen können“, sagte Huh, Assistenzprofessor für Immunologie am Blavatnik-Institut an der HMS.

Wenn die Ergebnisse in weiteren Studien bestätigt werden, können sie die Entwicklung von niedermolekularen Therapien aufzeigen, die auf Treg- und Th17-Zellen abzielen, um Entzündungen zu kontrollieren und Autoimmunerkrankungen zu behandeln, die den Darm betreffen.

 

Darmbakterien und die regulatorischen T-Zellen des Dickdarms

Die zweite Studie konzentrierte sich auf eine Untergruppe entzündungshemmender regulatorischer T-Zellen (Tregs), die im Dickdarm als Folge der Exposition gegenüber Darmmikroben entstehen. Im Gegensatz dazu stammen die meisten anderen Immunzellen aus der Thymusdrüse.

Geringe Mengen an regulatorischen T-Zellen des Dickdarms (Tregs des Dickdarms) wurden mit der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen wie IBD und Morbus Crohn in Verbindung gebracht.

Kaspers Experimente zeigen, dass Darmmikroben und Ernährung zusammenarbeiten, um Gallensäuren zu modifizieren, die wiederum den Spiegel von Dickdarm-Tregs in Mäusen beeinflussen. Sie zeigen auch, dass niedrige Spiegel an Treg-Zellen, die durch Mangel an Gallensäuren oder Mangel an Gallensäuresensoren induziert werden, Tiere dazu neigen, eine entzündliche Kolitis zu entwickeln – eine Erkrankung, die die IBD des Menschen nachahmt.



Um die Hypothese zu überprüfen, dass Darmbakterien aus Lebensmitteln gewonnene Gallensäuren, die als Reaktion auf Lebensmittel produziert werden, in Immunsignalmoleküle umwandeln, haben die Forscher die Gallensäure umwandelnden Gene in verschiedenen Darmmikroben zum Schweigen gebracht und dann sowohl die modifizierten als auch die nicht modifizierten Mikroben in speziell gezüchtete Mäuse eingebracht keimfreie Eingeweide.

Tiere, deren Eingeweide von Mikroben ohne Gallensäure umwandelnde Gene besiedelt waren, wiesen merklich geringere Mengen an Treg-Zellen auf. Die Forscher fütterten die Tiere dann entweder mit nährstoffreichen Mahlzeiten oder mit Minimalfutter.

 

Zusammenspiel von Darmbaktieren und Gallensäuren entscheidend

Tiere mit normalen Mikrobenpopulationen im Darm, die nur wenig Futter erhielten, wiesen einen geringeren Gehalt an Dickdarm-Tregs und Gallensäure auf als Mäuse, die reiches Futter zu sich nahmen.

Tiere mit keimfreien Eingeweiden, die reichhaltiges Futter erhielten, wiesen jedoch auch niedrige Spiegel an Treg-Zellen auf – ein Ergebnis, das zeigt, dass sowohl Darmmikroben als auch aus Nahrungsmitteln stammende Gallensäuren erforderlich sind, um die Spiegel der Immunzellen zu modulieren.

Um zu testen, ob Gallensäuren direkt an der Regulierung der Immunzellen beteiligt sind, mischten die Forscher verschiedene Gallensäuremoleküle mit dem Trinkwasser von Tieren, die niedrige Treg-Zellwerte und eine minimale Ernährung aufwiesen. Einige Wochen später hatten diese Tiere einen Anstieg der entzündungshemmenden Treg-Zellen.

 

Gallensäuren zeigten eine entscheidende Rolle bei der Treg-Regulation, bei Darmentzündungen und beim Kolitis-Risiko

In einem letzten Schritt gaben die Forscher drei Gruppen von Mäusen eine Verbindung, die Kolitis auslöst. Eine Gruppe wurde mit einer minimalen Diät gefüttert, eine andere Gruppe erhielt nährstoffreiche Mahlzeiten und eine dritte Gruppe erhielt minimale Nahrung und trank Wasser, das mit Gallensäuremolekülen ergänzt war.

Wie erwartet entwickelten nur Mäuse, die mit einer minimalen Diät ohne Gallensäuremoleküle gefüttert wurden, eine Kolitis. Das Experiment bestätigte, dass Gallensäuren eine entscheidende Rolle bei der Treg-Regulation, bei Darmentzündungen und beim Colitis-Risiko spielen.

„Unsere Ergebnisse zeigen eine elegante Drei-Wege-Wechselwirkung zwischen Darmmikroben, Gallensäuren und dem Immunsystem“, sagte Kasper, Professor für Immunologie am Blavatnik-Institut an der HMS und William Ellery Channing Professor für Medizin an der HMS und Brigham and Women’s Krankenhaus. „Unsere Arbeit legt den Schluss nahe, dass es plausibel ist, bestimmte Darmbakterien zu nutzen, um das Krankheitsrisiko zu modulieren.“




Literatur:

Hang, S., Paik, D., Yao, L. et al. Bile acid metabolites control TH17 and Treg cell differentiation. Nature 576, 143-148 (2019) doi:10.1038/s41586-019-1785-z

Song, X., Sun, X., Oh, S.F. et al. Microbial bile acid metabolites modulate gut RORγ+ regulatory T cell homeostasis. Nature (2019) doi:10.1038/s41586-019-1865-0


Quelle: HARVARD MEDICAL SCHOOL

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