Die Wirksamkeit von Exenatid bei Parkinson weist auf einen völlig neuartigen Wirkmechanismus mit Bezug zur Insulin-Signaltransduktion hin.
Grundsätzlich gilt Parkinson als zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung, an der etwa 2 bis 3% der über 65-Jährigen erkranken. Tatsächlich hat sich in den letzten 30 Jahren die Zahl der an Parkinson erkrankten Menschen weltweit mehr als verdoppelt. Deswegen sind Forscher auch intensiv auf der Suche nach krankheitsmodifizierenden Therapien. Erfreulicherweise bestätigte nun eine aktuelle Subanalyse, dass das Antidiabetikum Exenatid helfen könnte, manche Beschwerden zu verbessern. Schon im Vorjahr hatte eine randomisierte, placebokontrollierte Studie mit Exenatid, einem GLP-1-Agonisten zur Behandlung des Diabetes mellitus, gezeigt, dass dieses Antidiabetikum die motorischen Symptome bei Parkinson-Patienten signifikant verbesserte.
Exenatid ist bei jüngeren Patienten mit kürzerer Erkrankungsdauer besonders effektiv.
Die kürzlich veröffentlichte Subgruppenanalyse der Studie zeigte einerseits zwar, dass alle Patienten von dieser medikamentösen Therapie profitierten. Allerdings sprachen andererseits jene Patienten mit Tremor-dominantem Parkinson-Phänotyp am besten auf diese motorische Therapie an. Im Gegensatz dazu war Exenatid bei älteren Patienten und Patienten mit einer Krankheitsdauer von über zehn Jahren weniger effektiv.
Die bisherige medikamentöse Therapie mit herkömmlichen Parkinson-Medikamenten will vor allem den Dopaminmangel ausgleichen sowie das sensible Gleichgewicht aller neurologischer Botenstoffe wiederherstellen.
Im letzten Jahr entdeckte die von der Michael-J.-Fox-Stiftung finanzierte doppelblinde placebokontrollierte Studie eben die Wikrsamkeit von Exenatid bei Parkinson. Der sogenannte GLP-1-Agonist, der als Antidiabetikum zugelassen ist, verbesserte eben die Symptomverbesserung bei Morbus Parkinson.
Grundsätzlich könnten nervenschützende Eigenschaften des GLP-1-Agonisten über die Stimulierung der GLP-1-Rezeptoren vermittelt werden. Schließlich kommen GLP-1-Rezeptoren nicht nur im Magen-Darm-Trakt vor, wo Exenatid seine antidiabetische Wirkung entfaltet – sondern auch im Gehirn. Dort stabilisiert der Wirkstoff offensichtlich die dopaminerger Neuronenverbindungen und verbessert somit anhaltend die Parkinson-Symptome.
Studiendetails
Ursprünglich schloss die Studie 62 Patienten mit moderater Parkinson-Erkrankung ein. Die Patienten waren im Alter von 25 bis 75 Jahren und wiesen ein Parkinson-Stadium nach Hoehn/Yahr von 1–2 auf (leichte Symptomatik). Vor Studieneinschluss waren sie durchschnittlich sechs Jahre mit symptomatischen Parkinson-Medikamenten behandelt worden. Unter dieser Therapie hatte sich aber ein „wearing-off“-Effekt (Nachlassen der Wirkung) eingestellt.
Die Verumgruppe erhielt randomisiert einmal wöchentlich 2 mg Exenatid als subkutane Injektion zusätzlich zur bisherigen medikamentösen Therapie, die Kontrollgruppe erhielt ebenfalls weiter die Standardtherapie sowie Placebo-Injektionen. Nach 48 Wochen wurde Exenatid/Placebo beendet.
Primäres Untersuchungsziel waren Veränderungen im dritten bzw. dem motorischen Teil der MDR-UPDRS-Punkteskala („Movement Disorders Society Unified Parkinson`s Disease Rating Scale Part III“) nach insgesamt 60 Wochen. Zwölf Wochen nach Absetzen von Exenatid zeigte die Verumgruppe eine Verbesserung in der motorische MDS-UPDRS-Subskala von +1,0 – wohingegen es in der Placebogruppe zu einer Verschlechterung von -2,1 Punkten gekommen war (der mittlere adjustierte Unterschied betrug 3,5 Punkte und war statistisch signifikant).
Details zur Subgruppenanalyse
Die kürzlich publizierte Posthoc-Analyse der Studie brachte nun sehr vielversprechende Ergebnisse. Grundsätzlich wollten die Wissenschaftler Patientenmerkmale entdecken, mit denen man ein Ansprechen der Therapie mit Exenatid vorhersagen kann. Weiters wollten sie die Therapieeffekte von Exenatid in verschiedenen Patienten-Subgruppen vergleichen. Die Subgruppen umfassten eine Klassifizierung nach Alter, motorischem Phänotyp, also dem motorischen Erscheinungsbild der Erkrankung, der Erkrankungsdauer und Schwere der Erkrankung.
Im Ergebnis zeigten sich in allen Subgruppen umfassende Verbesserungen der motorischen, aber auch der nichtmotorischen Symptome. Die Patienten profitierten auch hinsichtlich der Kognition und der Lebensqualität. Das beste motorische Therapie-Ansprechen zeigten Patienten mit tremordominantem Parkinson-Phänotyp und niedrigeren Scores des zweiten Teils des MDR-UPDRS. Prinzipiell umfasst dieser motorische Fähigkeiten, wie beispielsweise Sprechen und Speichelfluss, Kauen und Schlucken, Ankleiden und Körperpflege. Weiters Handschrift, Drehen im Bett, Aufstehen aus dem Sitzen, Gehen und Gleichgewicht sowie „Freezing“ sprich Gangblockaden. Allerdings sprachen wie oben erwähnt ältere Patienten und Patienten mit einer Krankheitsdauer von über zehn Jahren weniger gut auf die Therapie an als jüngere Patienten mit kürzerer Erkrankungsdauer.
Literatur:
Athauda D, Maclagan K, Budnik N et al. Post hoc analysis of the Exenatid-PD trial-Factors that predict response. Eur J Neurosci 2018 Aug 2. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/ejn.14096
Poewe W, Seppi K. Insulin signalling: new target for Parkinson’s treatments? Lancet 2017; 390(10103): 1628-30
GBD 2016 Parkinson’s Disease Collaborators. Global, regional, and national burden of Parkinson’s disease, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. 2018 Nov;17(11):939-953
Athauda D, Maclagan K, Skene SS et al. Exenatid once weekly versus placebo in Parkinson’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017; 390(10103): 166475
Quelle: Deutschen Gesellschaft für Neurologie
