Energiemangel durch Mitochondriopathien

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Immer mehr Krankheitsbilder, die in ihrer Symptomatik verschiedene klinische Erscheinungsbilder zeigen, werden als Mitochondriopathien definiert.

Viele Erkrankungen sind durch gestörte Mitochondrienfunktionen verursacht. Das EU-finanzierte Projekt DROMIT sollte nun klären, welche Faktoren den Mitochondrientransport in Nervenzellen beeinflussen, und untersuchte hierzu primäre Neuronen aus dem Puppenstadium der Fruchtfliege Drosophila melanogaster. Die DROMIT-Studie untersucht verschiedene Wege, diesen Phänotypen umzukehren und neue Therapien zu entwickeln. Dabei sollen die biochemischen Mechanismen dieser Verlangsamung besser erforscht werden, um Einblicke in deren molekulare Prozesse zu gewinnen und in künftigen Studien auch mögliche Zusammenhänge zu neurodegenerativen Erkrankungen und Mitochondriopathien wie der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit herzustellen.

Grundsätzlich sind Mitochondriopathien also durch Fehlfunktion oder Schädigung der Mitochondrien verursachte Erkrankungen, die durch primäre Störungen in der zellulären Energiebereitstellung auftreten. Zusätzlich ist der mitochondriale Energiestoffwechsel bei einer Vielzahl von Erkrankungen auch sekundär betroffen.

 

Mitochondriopathien und ihre komplexen Erscheinungsbilder

Die Spannweite bei Mitochondriopathien reicht von komplexen mitochondrialen Syndromen – mit typischen Kombinationen von Symptomen wie z.B. Augenmuskellähmungen, Myopathien bzw. Kardiomyopathie, schlaganfallähnlichen Episoden, Epilepsie etc. – bis hin zu mehr oder weniger ausgeprägten, oft auch relativ mild verlaufenden Erkrankungen im Kindes- und Erwachsenenalter.

Mitochondriopathien wirken sich meist gleichzeitig auf mehrere Organe mit hohem Energiebedarf aus. Es kann kann auch nur ein einziges Organ mit gewebespezifischer Beteiligung beeinträchtigt sein. Der auffälligste Laborbefund ist meist die erhöhte Milchsäure im Blut.

Häufig erleben Patienten diagnos­tische Irrtwege, manchmal können aber auch Patienten mit der nicht profund abgesicherten Diagnose Mitochondriopathie fälschlicherweise stigmatisiert und verunsichert werden. Hier sollten Spezialisten hinzugezogen werden.

 

Mitochondrien – Kraftwerke der Zellen

Die Mitochondrien, von denen pro Zelle je nach Gewebetyp und Stoffwechselaktivität zwischen etwa 100 und 2.000 Stück vorhanden sein können, werden zu Recht als Kraftwerke der Zellen bezeichnet. Die chemische Energie Adenosintriphosphat (ATP),

  • die permanent für die Aufrechterhaltung der körperlichen Grundfunktion,
  • den Aufbaustoffwechsel (Bildung aller funktionellen und strukturellen Körpersubstanzen),
  • den Leistungsumsatz,
  • die Entgiftung etc.

benötigt wird, entsteht hauptsächlich im aeroben Nährstoff-»Verbrennungsprozess« in diesen bakteriengroßen Zellorganellen. 90% der Energieversorgung des Organismus wird durch die unzähligen Mitochondrien in hochkomplexen, von Enzymen gesteuerten Systemen gewährleistet.

Enzymatische Störungen und deren Auswirkungen können sich sehr vielfältig präsentieren. Enzymblockaden oder Funktionseinschränkungen können einen massiven Laktatanstieg bewirken, aber auch Folgen für weitere mitochondriale Reaktionen und Metaboliten haben. Die Milchsäure-Erhöhung ist der wichtigste Laborbefund bei Mitochondriopathie.

Störungen im Energiestoffwechsel können sich je nach genetischer, umweltmäßiger, lebensstil- und ernährungsbedingter Disposition theoretisch in jedem Organ manifestieren. Stark energieverbrauchende Organe wie das zentrale Nervensystem, Herz- und Skelettmuskulatur, Leber, endokrine Organe aber auch der Magen-Darm-Trakt sind daher am stärksten betroffen.

Das Spektrum reicht von »mild« verlaufenden, intermittierenden Zuständen bis hin zu schweren oder auch chronisch degenera­tiven Erkrankungen. Auch für die Ent­stehung von Tumoren wird ein Zusammenhang mit mitochondrialer Dysfunktion ­diskutiert.

 

Diagnose Mitochondriopathie

Neben einer ausführlichen Anamnese (inklusive Familienanamnese) und einer genauen klinischen, inklusive neurologischen Untersuchung sind umfassende Blut- und Harn-Laborbefunde zur Diagnostik erforderlich. Auch bildgebende Verfahren wie MRT(MRI) und Protonenspektroskopie können hilfreich sein.

Darüber hinaus kann die Diagnose über eine Muskelbiopsie, inklusive Histologie, sowie weiterführende biochemische und/oder molekulargenetische Befunde abgesichert werden. Wichtigste Laborparameter sind der Ruhelaktatwert, das Laktat/Pyruvat-Verhältnis, ein pathologischer Laktatanstieg bei Belastung (Ergometrie), der Acyl-Carnitinspiegel etc.

Häufig betroffene Enzyme können PDHC, die Atmungsketten-Enzymkomplexe I-IV, der Komplex V (ATP-Synthase) oder auch Coenzym-Q-1O. Genetische Defekte können Punktmutationen und Deletionen der mt-DNA, aber auch Mutationen in nukleär codierten Enzym-Untereinheiten sein. Vorsicht ist bei der Interpretation von leicht verminderten Enzymaktivitäten geboten, da viele dieser Befunde auch unspezifisch sein können.

 

Klinische Bedeutung der Mitochondriopathien

Die Organbeteiligung ist variabel in Ausprägung, Stärke und Veränderlichkeit der Symptome, und sie ist auch in der Entwicklung und Prognose bisher nicht vorhersehbar. Das mitochondriale Genom ist per se vulnerabel und durch die in den Zellkraftwerken ständig ablaufenden radikalischen Kettenreaktionen exponiert. Ob die Verbrennung in den Zellöfen »sauber« abläuft, oder es dort bildlich »gesprochen« Funken sprüht, raucht und rußt, hängt von vielerlei Faktoren ab. Es spielen neben der genetischen Veranlagung auch oxidativen Stress auslösende bzw. verstärkende Faktoren wie Infektionen, Narkosen, Chemikalien, Medikamente, Stress, körperliche, geistige und psychische Belastungen, falsche Ernährung (z.B. zuwenig Antioxidantien) etc. eine nicht zu unterschätzende Rolle im Krankheitsverlauf.

Die wichtigsten klinischen Veränderungen sind nachfolgend gelistet, wobei das Vorhandensein von einigen Symptomen noch keine Diagnose darstellt

Symptome, die mit der Diagnose Mitochondriopathie assoziiert sein können

Muskulatur: Muskelschwäche, Muskel­schmerzen, verminderte Ausdauer, Krampfneigung, Leistungsschwäche in Belastung, …

Herz: Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Kardiomyopathie

Augen und Ohren: Augenmuskelschwäche, Sehstörungen intermittierend oder degenerativ bis hin zur Erblindung, Hörstörungen, Schwerhörigkeit,…

Zentrales Nervensystem: gestörte geistige und mentale Entwicklung, Epilepsie, schlaganfall­artige Attacken (»stroke-like-episodes«), Migräne, Schwindel, neurodegenerative Erkrankungen,…

Andere Organe: Magen-Darm-Trakt, Leber, endokrine Drüsen ( Diabetes), …

Mitochondriale Enzephalomyopathien sind häufige Stoffwechselerkrankungen bei Kindern. Da es sich oft um Erbkrankheiten handelt, manifestieren sich die schlimmsten Fälle schon pränatal oder im Säuglingsalter. Selten zeigen mildere Formen erst im Volksschulkind-Jugend-Erwachsenenalter die verschiedensten Symptome. Bei Verdachtsdiagnose sollten unbedingt Spezialisten zur Abklärung aufgesucht werden. Vermutlich ist die Dunkelziffer dieser Erkrankungen relativ groß, weil bisher unterdiagnostiziert.

Jedenfalls mehren sich die Hinweise, dass auch neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer Demenz oder Parkinson (Unterversorgung von Nervenzellen) ursächlich mit einer mitochondrialen Dysfunktion im Zusammenhang stehen.

Mitochondriale Erkrankungen erfordern besonders im Erwachsenenalter einen der verminderten energetischen Grundversorgung und Leistungsfähigkeit ­angepassten Lebensstil sowie gezielte Nährstoffzufuhr über Ernährung und Supplementierung.

 

Mitochondriopathien mit Mikronährstoffen und Ernährung behandeln

Außer bei Coenzym-Q-10-Mangel gibt es derzeit kaum eine kausale Therapie. Oft verwendete und zum Teil wirksame Therapieansätze bieten Mikronährstoffe sowie bei PDHC-Defekt eine spezifische, ketogene Diät. Mit gezielter Gabe von Co-Faktoren und Elektronentransportern können unter Umständen noch vorhandene Enzymaktivitäten stimuliert und sekundäre Nährstoffmängel ausgeglichen werden.

Die auf biochemischen Funktionsprinzipien aufbauende Nährstoff-Therapie mit Co-Faktoren in Form von Supplementen und/oder Diät richtet sich spezifisch nach dem jeweiligen zu Grunde liegenden Enzymdefekt.

  • Antioxidantien als ­Mitochondrien-Membranschutz
  • Vitamine/Co-Faktoren der Atmungskettenenzyme Komplex I-IV, PDH,…
  • Kreatin, die ATP-­Speicherform n L-Carnitin als Acyl-­Carrier

Laut Empfehlungen verschiedener internationaler Fachgesellschaften sind bei milden Verlaufsformen im Erwachsenenalter von z. B. Myopathien folgende Punkte zu beachten:

  • Zu vermeiden sind anstrengender Sport, Stress oder sonstige Belastungen, auch der Aufenthalt in großen Höhen ist wegen vermindertem Sauerstoffpartialdruck ungünstig.
  • Fastenkuren, Rauchen, Alkohol, Chemikalien- sowie Umweltschadstoff-Exposition und Fieber bedeuten zusätzlichen Raubbau. Konsequente Fiebersenkung bei Infekten mit Paracetamol oder Ibuprofen ist daher nötig.
  • Weiters ist Kaffee einzuschränken, da Coffein pharmakologisch die zerebrale Durchblutung und damit auch die neuronale Energieversorgung verschlechtert.
  • Günstig dürfte sich leichtes Ausdauertraining auswirken, empfohlen wird sanfte Bewegung und viel frische Luft – fallweise auch Sauerstoff-Duschen aus der Flasche – sowie spezielle Physiotherapie und Entspannungstraining.
  • Vorsicht ist bei bestimmten ­Medikamentengeboten:
    – Statine: Rhabdomyolyse wird assoziiert mit Mitochondrien-Defekt, weil CSE-Hemmer auch die körpereigene Q-10-Synthese hemmen.
    – Antibiotika: Folsäureantagonisten, Chloramphenicol, Tetracycline, Aminoglycosid-Antibiotika wegen Ototoxizität, Resochin wegen Muskelschäden.
    – Triptane: ungünstig bei zerebralen Mitochondriopathien. Valproinsäure: hemmt die Fettsäure-β-Oxidation und ist lebertoxisch.

Nachfolgende Mikronährstoffe sind praktisch immer oral anzuwenden:

Coenzym Q 10 (Ubichinon): 50-300 mg/d, NW: Selten GIT-Reizung, möglicherweise Blut verdünnend. Ubichinon fungiert als mobiler Elektronentransporter in der Atmungskette zwischen den Enzymkomplexen von AK-I/II auf AK-III. Zusätzlich wirkt es als lipophiles Antioxidans und damit als Mitochondrienmembranschutz.
Indiziert (positive Evidenz) bei primärem Coenzym-Q-10-Mangel sowie günstig bei mitochondrialen Kardiomyopathien. In mehreren Anwendungsbeobachtungen kam es bei etwa 40 bis 50% der Patienten zur Verbesserung der Stoffwechsel-Situation. Beste Resorptionsquoten über die Mundschleimhaut aus öliger Suspension.

Idebenon (Chinonderivat): 90-270 mg/d, keine NW. Indiziert (positive Evidenz) bei Kardiomyopathie.

Riboflavin (Vitamin B2): 10-100 mg/d, keine NW. Riboflavin ist der Vorläufer der drei elektronenübertragenden Flavin-Coenzyme Flavinmononucleotid (FMN), Flavinadenindinucleotid (FAD) und dem elektronentransferierenden Flavoprotein (ETF) in der Atmungskette, übt zusätzlich Coenzym-Funktion in AK-I/II aus und wirkt als Stabilisator von AK-I. Weiters ist Riboflavin Bestandteil von Flavin-Coenzymen im Zitratzyklus und wirkt als Antioxidans. Indiziert bei Atmungskettendefekt von AK-I.

L-Carnitin: 50-100 mg/kg KG/d (auch i.v.), oral in mehreren Einzeldosen, NW: Diarrhoe, Übelkeit. L-Carnitin hat Bedeutung als Fettsäureschleppermolekül. In Form von Acyl-Carnitin werden Fettsäuren in die innere Mitochondrienmembran eingeschleust, umgeestert und dann als Acyl-Coenzym-A der Fettsäure β-Oxidation zugeführt. Weiters ist Carnitin wichtig für die Homöostase von intrazellulärem Acyl-Coenzym-A und wirkt zudem stabilisierend auf die Mitochondrienmembran. Verwendet wird es bei primärem und sekundärem Carnitin-Mangel sowie bei Kardiomyopathien.

Kreatin (-monohydrat): 80–150 mg/kg/d , NW: Leichte Gewichtszunahme, Magen-Darm-Irritationen. Kontraindikation sind Nierenerkrankungen! Kreatin kann als Energiedonator fungieren und soll die Proteinsynthese steigern. Wurde fallweise bei Kindern angewendet, vor allem bei Skelettmuskelbeteiligung.

Thiamin (Vitamin B1): 100-500 mg/d, keine NW. Thiamin ist Bestandteil des Coenzyms Thiaminpyrophosphat TPP. Dieses ist essenziell an verschiedensten Schaltstellen des Kohlenhydrat-Stoffwechsels und damit wichtig für die neuronale Energieversorgung, da das zentrale Nervensystem auf Glucose als Energiesubstrat angewiesen ist. TPP ist Coenzym des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes (PDHC) und des 2-Oxoglutarat-Dehydrogenase-Komplexes (ODHC) im Zitratzyklus.

alpha-Liponsäure (Thioctsäure): 200-600 mg/d, NW: Allergische Reaktionen. Thioctsäure ist ein amphiphiles Antioxidans und ist notwendig als Coenzym der Enzyme PDHC und ODHC. Indiziert bisher bei Diabetischer Polyneuropathie.

Tocoferole (Vitamin E): 200-400 I.E/d, Nebenwirkungen: In höheren Dosen blutverdünnend, Achtung Wechselwirkungen mit Antikoagulantien! Im natürlichen Vitamin E-Komplex sind neben alpha-Tocoferol noch weitere Tocoferole und Tocotrienole enthalten, alle sind lipophile Antioxidantien und schützen unter anderem auch die mitochondrialen Membranen vor Lipidperoxidation.

Dichloroacetat: 25-50 mg/kg/d, NW: Schmerzhafte periphere Neuropathie. Der therapeutische Wert bezüglich Mitochondriopathien ist fraglich. Dichloroacetat senkt symptomatisch Laktat über die Blockade der Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase. Gleichzeitige Thiamin-Gabe ist daher sinnvoll. Dichloroacetat ist nur indiziert bei schwerer Laktazidose, eine Doppelblindstudie dazu ist derzeit im Laufen.

Antioxidantien: Zusätzlich zu den schon genannten therapeutischen Optionen können noch folgende Antioxidantien im Sinne einer abgerundeten Begleit-Supplementierung zur Anwendung kommen: Vitamin C, Vitamin-B-Komplex, Flavonoide, Polyphenole, Glutathion, Cystein, Mineralstoffe und Spurenelemente. Bei Antioxidantien ist es wichtig, sie nur im Cocktail und möglichst in natürlicher Form zu geben, da diese synergistisch durch gegenseitige Regeneration wirken und man so mögliche prooxidative Prozesse vermeiden kann.

 

Fazit. Die rasch wachsende noch junge Forschungsdisziplin der Mitochondrialen Medizin liefert jedoch schon jetzt und immer mehr Erkenntnisse hinsichtlich der Bedeutung des Energiestoffwechsels im physiologischen wie pathologischen Geschehen. Die Mitochondrien können sowohl primär als auch sekundär als Drehscheibe so manchen Krankheitsgeschehens gesehen werden. Für ein ganzheitliches Krankheitsverständnis ist daher die Zusammenschau von Symptomen im Kontext von biochemisch-physikalischen Stoffwechselabläufen, (Fehl-) Ernährung, Schadstoffen, oxidativem und nitrosativem Stress, Krankheiten, Infektionen, etc. auf Basis der genetischen Grundlagen notwendig. Gerade vor dem Hintergrund der Verletzbarkeit des mitochondrialen Systems und seiner Schlüsselrolle im Organismus als Ort der oxidativen Energiegewinnung werden die Bedeutung und der Wirkort einer gesunden und vollwertigen Ernährung noch klarer.

Quellen und weitere Informationen:

Mitochondriale Erkrankungen. Deutsche Neurologische Gesellschaft. http://www.dgn.org/leitlinien/2385-ll-20-2012-mitochondriale-erkrankungen

http://www.mito-medizin.de/mitochondrienmedizin/mitochondriopathie/

Mitochondriopathien und Pathologischer Energiemangel. MEDMIX 1/2009

Mitochondriopathien. Mag. pharm. Karin Hofinger, Univ.-Prof. Prim. Dr. Wolfgang Sperl. Österreichische Apothekerzeitung 10/2007.

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