Das Lymphsystem ist wesentlich für die Immunabwehr, zu seiner Entwicklung wurde unlängst von Forschern ein entscheidendes Protein identifiziert.
Das Lymphsystem wird unterteilt in die lymphatischen Organe und das Lymphgefäßsystem. Die Lymphgefäße durchziehen den ganzen Körper und transportieren die Lymphflüssigkeit, die die Lymphozyten enthält. Wenn Lymphgefäße und –klappen nicht richtig funktionieren, führt das zu schwerwiegenden Erkrankungen. Ein Team um Dr. Johanna Liebl und Professor Stefan Zahler vom Lehrstuhl für Pharmazeutische Biologie von Professor Angelika Vollmar am Department Pharmazie der LMU konnte einen bislang nicht bekannten molekularen Mechanismus aufklären. Sie zeigen, dass die Proteinkinase Cdk5 für die Bildung von Lymphgefäßen essentiell ist. Über ihre Ergebnisse berichten die Forscher aktuell in der Fachzeitschrift Nature Communications.
Die molekularen Mechanismen bei der Entwicklung von Lymphgefäßen sind weitgehend unbekannt. Bislang wurden nur einige Faktoren identifiziert, darunter der Transkriptionsfaktor Foxc2. Transkriptionsfaktoren sind dafür verantwortlich, dass die genetischen Informationen, die im Erbmolekül DNA gespeichert sind, in Proteine übertragen und umgesetzt werden. Der Transkriptionsfaktor Foxc2 ist in der Embryonalentwicklung entscheidend für die Bildung verschiedener Organe und auch ein zentraler Faktor für die Bildung lymphatischer Klappen. Foxc2-Mutationen lösen das Lymphödem-Distichiasis-Syndrom aus, eine seltene genetisch bedingte Anomalie mit schwerwiegenden Lymphödemen. Zudem wird Foxc2 mit der Metastasierung von Tumoren in Verbindung gebracht. „Bislang wusste man aber nicht, wie Foxc2 reguliert wird“, sagt Johanna Liebl.
Kritische Interaktion
Viele Transkriptionsfaktoren werden durch Phosphorylierung, das Anhängen einer Phosphatgruppe, aktiviert, was durch Proteinkinasen ausgelöst wird. Die Proteinkinase Cdk5 ist bislang vor allem im Zusammenhang mit der Entwicklung des Zentralnervensystems erforscht. Die Forscher haben die Funktion von Cdk5 nun erstmals im Endothel, also der innersten Zellschicht in Blut- und Lymphgefäßen, analysiert. Um seine Wirkung nachzuvollziehen, haben sie Cdk5 im Mausmodell im Endothel genetisch ausgeschaltet.
„Ein genetischer Knockout von CdK5 im Maus-Endothel führt zu starken Lymphödemen und letztlich schon während der Embryonalentwicklung zum Tod“, sagt Liebl. Ohne Cdk5 gab es schwere Defekte in der Ausreifung der neugebildeten Lymphgefäße und bei der Entwicklung der lymphatischen Klappen: Die primären Lymphgefäße, die sogenannten Lymphsäcke, wurden durch die fehlende Klappenbildung nicht vom Blutgefäßsystem abgetrennt. Dadurch sammelte sich Blut in den Lymphgefäßen an und es entstanden Lymphödeme.
„Unsere Arbeit zeigt erstmals, dass die Interaktion von Cdk5 und Foxc2 kritisch für die Regulierung der Entwicklung lymphatischer Gefäße ist. Cdk5 phosphoryliert Foxc2 und induziert dadurch dessen Aktivität als Transkriptionsfaktor“, sagt Liebl. Die Ergebnisse der LMU-Forscher geben nicht nur Einblick in die molekularen Mechanismen bei der Entwicklung der Lymphgefäße. „Da es sich bei Cdk5 um einen guten Angriffspunkt für die Entwicklung neuer Arzneistoffe handelt, hoffen wir, dass unser Ergebnis neue Ansatzpunkte zur Therapie von Erkrankungen liefert, die mit Lymphgefäßen assoziiert sind“, sagt Liebl.
Literatur:
Liebl J, Zhang S, Moser M, Agalarov Y, Demir CS, Hager B, Bibb JA, Adams RH, Kiefer F, Miura N, Petrova TV, Vollmar AM, Zahler S. Cdk5 controls lymphatic vessel development and function by phosphorylation of Foxc2. Nat Commun. 2015 Jun 1;6:7274. doi: 10.1038/ncomms8274. PMID: 26027726.
