Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) ist eines der wichtigsten blutdruckregulierenden Systeme des Körpers. Die
Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) – einer der wichtigsten Blutdruckregulierer – ist ein Regelkreislauf von verschiedenen Hormonen und Enzymen, die im Wesentlichen den Salz- und Wasserhaushalt des Körpers steuern. Zusätzlich ist RAAS eines der wichtigsten blutdruckregulierenden Systeme des Körpers. Neben dem »großen« Renin-Angiotensin-Aldosteron-System existieren nach neuesten Erkenntnissen auch weitere lokale RAA-Systeme in Niere, Herz, Gefäßsystem etc. Auch sie beeinflussen Blutvolumen und Mineralstoffgleichgewicht.
Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wie ACE-Hemmer und Sartane gehören zu den wichtigsten Medikamenten bei Hypertonie. Eine aktuelle Metaanalyse zu 25 Studien mit 22.734 COVID-19-Patienten hat aktuell die Auswirkungen der RAAS-Inhibitoren auf die Mortalität und einen schweren COVID-19-Krankheitsverlauf untersucht. Dabei zeigte sich, dass die Verwendung von ACE-Hemmer und AT-2-Antagonisten (Sartanen) bei COVID-19-Patienten nicht mit einer erhöhten Mortalität oder Schwere der Erkrankung verbunden ist. Die Analyse unterstützt die aktuellen Richtlinien, die vom Absetzen von RAAS-Inhibitoren bei COVID-19-Patienten dringend abraten.
Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beschreibt eine Familie von Faktoren, die in erster Linie die Aufrechterhaltung des Blutvolumens und damit des Blutdrucks sowie des Mineralstoffgleichgewichtes zum Ziel haben.
So setzt beispielsweise eine Minderdurchblutung der Niere im Rahmen eines Flüssigkeitsverlustes bedingt durch Fieber, Schwitzen oder Durchfall, aber auch eine Erhöhung der Sympathikusaktivität (Stress) in spezialisierten Zellen der Niere, die Blutdruckabfall bzw. Kochsalzveränderungen im Blut und Harn registrieren können, vermehrt frei.
Renin spaltet aus dem in der Leber produzierten Angiotensinogen das Angiotensin-I ab. Dieses wird schließlich durch Aktivität des Angiotensin converting Enzyms (ACE), das in höchster Konzentration in der Lunge vorkommt, in das aktive Angiotensin-II gespalten. Dieses kleine Peptid, bestehend aus nur 8 Aminosäuren, entfaltet nun eine ganze Reihe von Wirkungen auf das Herz-Kreislaufsystem, die der Aufrechterhaltung des Blutdrucks bzw. des Blutvolumens dienen.
Neben dem »großen« Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) gibt es noch weitere, lokale RAAS – beispielsweise in den Nieren, Nebenniere, im Herz, Gehirn und im Gefäßsystem.
Neben einer Stimulierung des Durstzentrums kommt es zu einer vermehrten Freisetzung des hypophysären antidiuretischen Hormons (ADH). Und damit zu einer gesteigerten renalen Rückresorption von Wasser, einer zentralen Sympathikusaktivierung. Und schließlich vor allem zu einer direkten Gefäßengstellung (Vasokonstriktion) und Stimulierung der Aldosteronfreisetzung der Nebennierenrinde. Auch dieses Hormon unterstützt die renale Konservierung von Salz bzw. Flüssigkeit.
Eine übersteigerte systemische bzw. lokale Angiotensin-II Freisetzung dürfte schädigende und weitreichende Effekte auf das Endothel (die Gefäßinnenhaut) haben und zu einer Aktivierung des zentralen Nervensystems führen. Beides dürfte ein wesentlicher pathophysiologischer Mechanismus in der Hypertonieentstehung darstellen.
Renin-Angiotensin-Aldosteron-System in Niere, Nebenniere, Herz, Gehirn und Gefäße
Relativ jung ist die Erkenntnis, dass es neben dem »großen« Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) noch weitere, lokale RAAS gibt, die beispielsweise in der Niere, Nebenniere, im Herz, Gehirn und Gefäßsystem eine bedeutende Rolle spielen.
All diese Organe können zum Großteil die Einzelkomponenten des RAAS, das sind Renin, Angiotensinogen, Angiotensin-I und auch Angiotensin-II bilden und verfügen daher über die notwendige enzymatische Ausstattung, die Einzelkomponenten zu generieren, bzw. aktivieren. Das macht sie auch zum lohnenswerten Ziel einer pharmakologischen Intervention.
Die Messung zirkulierender Renin-Angiotensin-Aldosteron Konzentrationen im Blut ist leider wenig aussagekräftig, da sie über die Aktivität der jeweiligen lokalen RAAS keine Aussage zulassen.
Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und Pharmakologie
Auch von pharmakologischer Seite hat das RAAS eine große Bedeutung, da durch Blockaden von Teilkomponenten dieses Systems wie beispielsweise durch ACE-Hemmer bzw. AT-II-Antagonistentherapie in einem Fall die Generierung von Angiotensin-II, im anderen Fall durch Rezeptorblockade die Endorganwirkungen des Angiotensin-II reduziert werden können.
ACE- bzw. AT-2-Blocker haben einen großen Stellenwert in der Therapie der Hypertonie, sowie der Herzinsuffizienz aber auch des hypertensiven Nierenpatienten. Bluthochdruck Als Antihypertensivum eingesetzt, bewirken ACE-Hemmer in etwa 50% der Patienten eine ausreichende Blutdruckabsenkung, die vergleichbar ist mit Ansprechraten von Betablockern bzw. Kalziumantagonisten.
Die ACE-Hemmer haben vermutlich (und dies Blutdruck-unabhängig) die beste Auswirkung auf die Rückbildung der linksventrikulären Muskelmasse des Hypertoniker-Herzens.
Man vermutet, dass auch dieser Effekt mit einer lokalen Blockade des Angiotensin-II-Rezeptors im Zusammenhang steht. Eine Metaanalyse zeigte ausserdem, dass die Zahl aufgetretener Diabetes-Erstmanifestationen unter Antihypertensiva, die das RAAS blockieren, signifikant geringer war als bei Verwendung von nicht-RAAS blockierenden Substanzen.
Hierzu wird vermutet, dass eine lokale Blockade des RAAS innerhalb des Pankreas die Durchblutung dieses Organs und letztlich die Insulinsekretion begünstigen dürfte.
Herzinsuffizienz
ACE-Hemmer sind zwischenzeitlich fixer Bestandteil der Basismedikation bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Der Mechanismus, wodurch ACE-Hemmer in dieser klinischen Konstellation ihren positiven Einfluss ausüben, ist noch nicht gänzlich geklärt.
Vermutlich dürfte das intrakardial überstimulierte RAAS durch Gabe eines ACE-Hemmers wieder normalisiert werden und positive Auswirkungen auf das sogenannte »Remodeling«, also Strukturveränderungen des Herzmuskels haben, das letztlich bei betroffenen Patienten zu einer Stabilisierung der Herzgröße führt.
Diskutiert wird auch eine positive Beeinflussung der Aktivitätssteigerung des zentralen Nervensystems bzw. Sympathikustonus, eine verstärkte lokale Wirkung des Bradykininsystems, das zu einer Vasodilatation beziehungsweise positiven Beeinflussung der kardialen Myozyten führen dürfte.
Bei Patienten mit ausgeprägter Herzinsuffizienz die unter Betablocker- und ACE-Hemmer-Therapie symptomatisch bleiben, können vermutlich von einer zusätzlichen Gabe eines AT-2-Antagonisten profitieren. Diesbezügliche Empfehlungen wurden in die neuen Behandlungsrichtlinien der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie aufgenommen.
Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und Nierenerkrankungen
Bei Patienten mit Nierenerkrankungen und begleitender Hypertonie führt ein zunehmender Nephronenverlust zu einer Hyperfiltration und Drucksteigerung im Bereich der verbleibenden Glomerulokapillaren und damit zu einem erhöhten glomerulären Druck, der wiederum zu Entzündungen bzw. Proliferationen des mesangialen Gewebes im Bereich der Nierenkörperchen und somit zu Glomerulosklerose Anlass geben kann.
Im Grunde genommen führen ACE-Hemmer bei diesen Patienten zu einer deutlichen Druckentlastung der Glomerulokapillare. Und es kommt auch zu einer besseren kapillären »Abdichtung« des Filtersystems. Durch Gabe von ACE-Hemmer (beziehungsweise auch AT-2-Blocker) kann das Fortschreiten sowohl von diabetischen wie auch nicht-diabetischen Nephropathien deutlich verzögert werden.
Es gibt auch Hinweise darauf, dass eine gleichzeitige Verabreichung eines ACE-Hemmers und eines AT-2-Blockers entsprechende Progressionsraten der Nierenfunktionseinschränkung besser einbremsen können, als die jeweilige Monotherapie alleine.
Wichtige Nebenwirkungen einer ACE-Hemmer-Therapie beinhalten Husten (dies wahrscheinlich bedingt durch einen verminderten Abbau des körpereigenen Bradykinins) bzw. Auftreten von Angioödemen, also Schwellungen in der Submukosa, bzw. Subcutis. Hier hilft dann oft die Umstellung auf einen AT-2-Blocker.
Hyperkaliämien sind hauptsächlich bei salzarmer Ernährung zu befürchten bzw. bei gleichzeitiger Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika bzw. Cox-Hemmern.
Hyperaldosteronismus und das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
Als letztes Glied des RAAS, führt die AT-2-induzierte Aldosteronfreisetzung im Bereich der Nebennierenrinde über eine vermehrte Natriumrückresorption (im Austausch gegen Kalium) im renalen Tubulussystem ebenfalls zu einer Blutdrucksteigerung.
Relativ jung ist die Erkenntnis, dass der primäre Hyperaldosteronismus mit einer Prävalenz von 5–13% (unter Hypertonikern) die häufigste monokausale Ursache der »essentiellen« arteriellen Hypertonie darstellen dürfte.
Auch Patienten mit niedrig normalen oder normalen Kaliumwerten haben bei entsprechenden Screeningprogrammen ein relativ hohe Prävalenz dieser Erkrankung gezeigt.
Es wird daher empfohlen bei Patienten, die 2 oder mehr Antihypertensiva benötigen, eine auffallende Verschlechterung der Hypertonie zeigen, eine Hypokaliämie haben oder Therapieversager sind, eine Renin/Aldosteron-Bestimmung durchzuführen.
Fazit
Zusammenfassend stellt das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ein lebenswichtiges Hormonsystem zur Aufrechterhaltung von Plasmavolumen, Blutdruck und Elektrolytgleichgewicht dar.
Neben dem durch die renale Reninfreisetzung aktivierten großen »RAAS« weiß man heute von der Existenz mehrerer unabhängiger, organspezifischer RAAS, deren lokale Aktivität heute noch nicht gemessen werden kann.
Jedenfalls sind ACE-Hemmer sichere, effektive Antihypertensiva. Zudem sind sie bei der heutigen Therapie der Herz- beziehungsweise Niereninsuffizienz mit begleitender Proteinurie ein Muss.
Der Hyperaldosteronismus ist eine relativ häufige Ursache einer essentiellen Hypertonie und sollte zumindest bei »Risikopatienten« in der Differentialdiagnose erwogen werden.
Literatur:
Zhang G, Wu Y, Xu R, Du X. Effects of Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) Inhibitors on Disease Severity and Mortality in Patients with COVID-19: A Meta-analysis. J Med Virol. 2020 Nov 24. doi: 10.1002/jmv.26695. Epub ahead of print. PMID: 33231299.
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Quelle: Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, MEDMIX 01-2009, S48-55;
