Checkpointinhibitoren bei Melanompatienten wirksam

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Checkpointinhibitoren können bei Melanompatienten im Stadium 4 mit Hirnmetastasen das Gesamtüberleben signifikant verbessern.

Checkpointinhibitoren kommen in den letzten Jahren in der onkolgischen Immuntherapie zum Einsatz. Seit 2011 zeigen Zulassungen zu gezielten Therapien mit BRAFV600-Inhibitoren und Checkpointinhibitoren zu Immuntherapien neue Therapieoptionen beim fortgeschrittenem Melanom auf. Melanompatienten wurden bis dato nicht untersucht, wenn der Tumor im Gehirn metastasiert ist. Grundsätzlich zweifelte man bis vor kurzem daran, dass Checkpointinhibitoren die Blut-Hirn-Schranke überwinden oder auch andere medikamentöse Regimen beinträchtigen zu können. Das maligne Melanom verursacht häufig Hirnmetastasen.

Checkpointinhibitoren hemmen sogenannte Brems- und Kontrollproteine auf T-Zellen, damit diese diese Krebszellen direkt bekämpfen können. Beispiele für solche Checkpointinhibitoren sind monoklonale Antikörper gerichtet gegen CTLA-4 wie Ipilimumab, PD-1 wie Nivolumab und Pembrolizumab sowie PD-L1 wie Atezolizumab, Durvalumab und Avelumab.

T-Zellen sind im Immunsystem dafür zuständig, körperfremde Strukturen zu erkennen. Tumorzellen unterlaufen diese Kontrolle, indem sie das Molekül PD-L1 produzieren, das an PD-1 bindet und die T-Zell-Funktion unterdrückt. PD-1 und PD-L1 sind also gemeinsam dafür verantwortlich, dass Tumore der Erkennung durch das Immunsystem entgehen.

 

Melanompatienten mit Hirnmetastasen untersucht

Forschern des Brigham and Women’s Hospital haben nun in einer aktuellen Studie die Daten aus der National Cancer Database von fast 3.000 Betoffenen in den USA ausgewertet und im Fachmagazin Cancer Immunology Research veröffentlicht. Melanompatienten im Stadium 4 mit Hirnmetastasen, die Checkpointinhibitoren bekamen, zeigten durchschnittlich ein mehr als doppelt so langes Überleben im Vergleich zu jenen Patienten, die keine Immuntherapie erhalten hatten (12,4 versus 5,2 Monate).

Die 5-Jahres-Überlebensrate war mit 28,1 % ebenfalls besser als 11,1 % bei jenen Melanompatienten, die nicht mittels Immuntherapie behandelt wurden. Bei jenen Betroffenen war die Anwendung der Checkpointinhibitoren   noch effektiver, bei denen der Tumor nicht Hirnmetastasen entwickelt hatte, sondern in anderen Organen, wie beispielsweise in der Lunge und der Leber. Hier ergab sich eine 4-Jahres-Überlebensrate von 56,4 Monaten im Vergleich zu 7,7 Monaten bei Melanompatienten ohne Immuntherapie.

 

Immun-Checkpoint-Rezeptoren beenden laufende Immunreaktionen, was auch Krebszellen helfen kann

Die meisten der Antikörper, die zu den Checkpointinhibitoren gezählt werden, attackieren Krebszellen nicht direkt. Stattdessen wirken sie über die Steuerung der Immunantwort, damit die körpereigenen Abwehrmechanismen die Krebszellen zerstören. Dabei zielen die auch als Checkpoint-Hemmer bekannten Substanzen auf die sogenannten Immun-Checkpoints, die wichtige Schaltstellen des Immunsystems darstellen.

Im Blickpunkt stehen die Immun-Checkpoint-Rezeptoren, die nach Bindung ihrer jeweiligen physiologischen Liganden auf der Oberfläche von T-Zellen dafür sorgen, dass laufende Abwehrreaktionen des Immunsystems wieder beendet werden.

Grundsätzlich wirken Immun-Checkpoint-Rezeptoren auf die Membran von T-Lymphozyten, modulieren die Immunreaktion, beispielsweise auch um körpereigene Zellen vor dem Angriff des Immunsystems zu schützen:

  • antiinflammatorische Immun-Checkpoint-Rezeptoren dämpfen die Immunantwort,
  • proinflammatorische Immun-Checkpoint-Rezeptoren steigern die Immunantwort.

Mittels solcher Kontrollmechanismen wird im gesunden Körper eine Autoimmunreaktion verhindert, bei der sonst T-Lymphozyten langfristig das körpereigene Gewebe schädigen könnten (Autoimmunantwort). Doch diese Hemmung der Immunreaktion kommt auch Tumoren zugute.

T-Zellen sollen körperfremde Strukturen erkennen und attackieren. Einige Tumorzellen können durch vermehrte Bildung von PD-L1 Immun-Checkpoints anschalten und damit die gegen sie gerichteten T-Zellen unschädlich machen. Dabei bindet das Molekül PD-L1 an PD-1 und unterdrückt die T-Zell-Funktion, gemeinsam sorgen PD-1 und PD-L1 dafür, dass das Immunsystem die Krebzellen nicht erkennt.

Literatur: Cancer Immunology Research. 2018; doi: 10.1158/2326-6066.CIR-18-0067

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Rainer Muller

MEDMIX-Redaktion, Projektleiter, AFCOM Digital Publishing Team

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