Checkpoint-Inhibitoren – Immuntherapie beim kolorektalen Karzinom

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Die Wirkungsmechanismen der Checkpoint-Inhibitoren zielen auf eine Aktivierung des körpereigenen Immunsystems ab – mit dem Risiko, Autoimmunreaktionen auszulösen.

Über mehrere Jahrzehnte war die onkologische Immunologie „brotlose Kunst“: Erforschung und Verständnis von immer mehr Details des Zusammenspiels zwischen körpereigenem Immunsystem und zunächst proteinbiochemischer, dann molekularer Tumorbiologie hatten kein therapeutisch nutzbares Konzept erbracht.

Das hat sich seit Kurzem geändert: Hochspezifische monoklonale humanisierte Antikörper haben auch in der Therapie des dritthäufigsten soliden Tumors, des kolorektalen Karzinoms (KRK), erstaunliche Fortschritte gerade bei Subgruppen mit molekular definierten Besonderheiten und bislang besonders schlechter Prognose erbracht.

Diese Fortschritte sind jedoch für die Mehrheit der kolorektalen Karzinomen, die diese molekularen Besonderheiten nicht aufweist, primär nicht nutzbar. Große wissenschaftliche Anstrengungen werden derzeit unternommen, dies zu ändern, erste Erfolge wurden dabei bereits erzielt, aber noch kein Durchbruch.

Mit der Onkoimmunologie gibt es einen Porsche, aber noch keinen Führerschein dafür: Wissenschaftliche Fortschritte sind noch erforderlich, um die richtigen Immuntherapeutika bei den richtigen Tumorpatienten einzusetzen, also eine tatsächlich personalisierte Tumortherapie zu ermöglichen. Nur so werden wir den optimalen medizinischen Nutzen dieser auch ökonomisch aufwendigen Therapie realisieren. Immunonkologische Therapieansätze sind schon heute aus der Behandlung des kolorektalen Karzinoms und auch weiterer gastrointestinaler Karzinome nicht mehr wegzudenken.

 

Grundlagen der Immunonkologie

Bösartige Tumoren werden vom körpereigenen Immunsystem grundsätzlich als fremd erkannt. Verantwortlich hierfür sind Tumorproteine, die von mutierten Genen kodiert werden und in ihrer Basensequenz verändert sind. Diese Proteine erscheinen dem Immunsystem als fremd und wirken als tumorspezifische Neoantigene. Durch Kontakt mit ihnen werden T-Lymphozyten aktiviert, infiltrieren das Tumorgewebe und zerstören es durch Zytotoxizität. Je höher die Mutationslast eines Tumors ist und je mehr in ihrer Basensequenz veränderte atypische Proteine er produziert, desto intensiver fällt die Immunantwort aus, also die Infiltration des Malignoms durch TLymphozyten.

Die höchste Mutationslast tragen Tumoren mit Mikrosatelliten-Instabilität (MSI) infolge eines Mismatch-Reparatur-Defekts (dMMR). Mikrosatelliten sind kurze, in ihrer Anzahl variable repetitive Genabschnitte. Sie entstehen durch einen erblichen oder sporadischen Defekt des Mismatch-Reparatur-Systems, das für die Korrektur kleiner Fehler in der DNA-Sequenz verantwortlich ist. Hierdurch kommt es bei der Zellteilung zur Kumulation kleiner Mutationen. Die Mikrosatelliten-Instabilität ist aktuell der beste Surrogatmarker für die Mutationslast eines Tumors.

Checkpoints sind wichtige Kontrollpunkte, die die Intensität dieser Immunreaktion kontrollieren und ihr exzessives Übergreifen auf gesunde Körperzellen verhindern, essenziell für den Schutz vor Autoimmunreaktionen. Checkpoints setzen sich zusammen aus Rezeptoren auf der Oberfläche der T-Lymphozyten und aus passenden Liganden, die als Transmembranproteine auf der Oberfläche von Organzellen exprimiert werden. Ein solcher Checkpoint ist zum Beispiel der T-Zell- Rezeptor „programmed cell death protein 1“ (PD-1). Seine Aktivierung durch den auf Organzellen exprimierten Liganden PD-L1 hemmt die Immunantwort durch Einleitung der Apoptose (programmierter Zelltod) der T-Lymphozyten. Ein weiterer Checkpoint involviert CTLA4, ein auf der Oberfläche von T-Zellen exprimiertes Protein. Das inhibitorische CTLA4 verdrängt das stimulierende CD28 aus seiner Bindung an die immunologische Synapse CD80/CD86. Der resultierende Komplex CTLA4/CD80/CD86 hemmt die Proliferation der Immunzellen und damit die Intensität der Immunantwort.

Leider können auch Tumorzellen diese physiologischen Kontrollmechanismen einer überschießenden Immunreaktion nutzen, um sich der Vernichtung durch das körpereigene Immunsystem zu entziehen („Immunevasion“). So können Tumorzellen zum Beispiel den Liganden PD-L1 exprimieren. Dieser bindet aktivierend an den Rezeptor PD-1 auf T-Lymphozyten und induziert deren Zelltod, sodass die körpereigene Immunreaktion gegen den Tumor nachlässt. Vergleichbar wirkt die Expression von CD80/CD86 auf Tumorzellen, die dem T-lymphozytären CTLA4 Bindungsstellen anbietet, durch die die Proliferation der antitumoralen T-Lymphozyten herunterreguliert wird.

 

Wirkungsweise der immunonkologischen Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren

Hier setzt nun eine neue Klasse von Tumormedikamenten an, die sogenannten Checkpoint-Inhibitoren:

  • PD-1-Antikörper – wie zum Beispiel Nivolumab und Pembrolizumab – verdrängen den Tumorzell-Liganden PD-L1 aus seiner Bindung an den T-lymphozytären Rezeptor PD-1, sodass PD- 1L keine Apoptose der T-Lymphozyten mehr auslösen kann.
  • PD-L1-Antikörper – wie Atezolizumab – blockieren den tumorzellulären Liganden PD-L1, so dass er keine Bindung mit seinem Rezeptor PD-1 eingehen und keine Apoptose der T-Zellen auslösen kann.
  • CTLA4-Antikörper – wie zum Beispiel Ipilimumab – binden inhibierend an das T-lymphozytäre CTLA4 und blockieren dessen Hemmung der T-Zell-Proliferation. In die genannten Antikörper wird die antitumorale Immunantwort durch die T-Lymphozyten verstärkt.

Alle diese Medikamente sind hochspezifische monoklonale Antikörper.

Der große therapeutische Nutzen der Checkpoint-Inhibitoren konnte zunächst in sehr stark immunogenen Tumoren wie dem malignen Melanom nachgewiesen werden, hier erfolgte die Erstzulassung in den USA 2011. Dort folgten Zulassungen für das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom, Morbus Hodgkin und Urothelkarzinom 2015, 2016 und 2017. Das Mikrosatelliten-instabile (MSI-high) metastasierte KRK war der erste gastrointestinale Tumor, für den Checkpoint-Inhibitoren zur Therapie 2015 in den USA zugelassen wurden. Positive Ergebnisse für die Therapie des Magenkarzinoms liegen seit 2017 vor. Im Mai 2017 ließ die FDA in den USA Pembrolizumab zur Therapie aller soliden Tumoren mit Mismatch-Reparatur-Defekt zu (MSI-high; dMMR), unabhängig von der Tumorentität („site-independent“).

 

MSI-H/dMMR KRK: Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren und mit deren Kombination

Der US-amerikanischen Zulassung des PD-1-Antikörpers Pembrolizumab zur Therapie des MSIhigh KRK lagen 2015 erstmals publizierte klinisch-wissenschaftliche Daten zugrunde, die eine objektive Ansprechrate dieser Tumoren von nahezu 60 Prozent belegen konnten (Verlauf von Tumormarker-Konzentrationen im Serum, Tumordurchmesser in der Bildgebung), ferner eine bis dahin unerreichte langfristige Kontrolle der Tumorkrankheit über 36 Monate. Ähnliche Ergebnisse wurden mit Nivolumab (Zulassung in den USA) und Ipilimumab erzielt. Die Zulage eines zweiten Checkpoint-Inhibitors mit unterschiedlichem molekularem Ansatz – PD- 1- plus CTLA4-Antikörper – verbessert das Ansprechen bei der Therapie des MSI-high KRK: Die durch Nivolumab erreichte Zwölf-Monats-Überlebensrate konnte durch Zulage von Ipilimumab von 71 Prozent auf 85 Prozent verbessert werden. Die Nebenwirkungsrate war mit 32 Prozent freilich hoch. Die Kombination wurde 2018 in den USA zugelassen.

 

MSI-H/dMMR KRK: Checkpoint-Inhibitoren in Kombination mit Angioneogenese-Inhibitoren

Checkpoint-Inhibitoren können mit konventionellen Zytostatika, Angioneogenese-Inhibitoren (Bevacizumab) oder Strahlentherapie kombiniert werden. Die Ratio hierfür ist, dass diese Therapiemodalitäten zu einem zytotoxischen beziehungsweise ischämischen Absterben von Tumorzellen führen, wodurch vermehrt tumorspezifische Antigene präsentiert werden. Diese induzieren dann eine antitumorale Immunreaktion. Mit der Kombination Atezolizumab (PD-L1- Antikörper) plus Bevacizumab lag bei überwiegend mehrfach vorbehandelten Patienten mit metastasiertem MSI-high KRK die partielle Response Rate bei 30 Prozent, eine Stable Disease konnte aber bei weiteren 60 Prozent erreicht werden.

 

Checkpoint-Inhibitoren beim Mikrosatelliten-stabilen (MSS) KRK mit anderweitig erhöhter Mutationslast

Tumoren mit einer Mutation im Gen für die DNA-Polymerase ε (POLE) sind zwar Mikrosatellitenstabil (MSS), weisen jedoch eine ähnlich hohe Mutationslast auf wie MSI-Tumoren. Darauf basiert die Annahme, dass auch POLE-mutierte KRK, die bis zu 16 Prozent der MSS-Dickdarmtumoren im UICC-Stadium IV ausmachen, von Checkpoint-Inhibitoren profitieren und ein hohes Ansprechen darauf zeigen. Studienergebnisse stehen noch aus.

 

Checkpoint-Inhibitoren beim Mikrosatelliten-stabilen (MSS) KRK ohne erhöhte Mutationslast: Monotherapie oder Kombination mit konventioneller Chemotherapie, Angioneogenese- Inhibitor, Radiatio

Von der Gesamtheit der metastasierten KRK erfüllen nur circa fünf Prozent die molekulare Voraussetzung des MSI-high-Status und profitieren mit bis zu 60-prozentigen Ansprechraten von den bisher verfügbaren Checkpoint-Inhibitoren. In Patienten mit MSS KRK ist jedoch selbst ein partielles Ansprechen nur in circa acht Prozent der Behandelten zu beobachten. Auch die Kombination von Nivolumab (PD-1-Antikörper) plus Ipilimumab (CTLA4-Antikörper) war keineswegs erfolgreicher. Bessere Ergebnisse konnten in Therapie-naiven Patienten unabhängig vom MMR-Status mit der Zulage einer konventionellen Chemotherapie (FOLFOX) zu einem PD-1-Antikörper (Pembrolizumab) erreicht werden: Über eine sechsmonatige Beobachtungsdauer wurde eine ganz überwiegend partielle Remission in 53 Prozent erreicht, Stable Disease in 47 Prozent; eine überwiegend FOLFOX6-bedingte Toxizität-Grad G3/4 wurde bei 37 Prozent der Patienten beobachtet.

Die Kombination eines Checkpoint-Inhibitors (Atezolizumab; PD-L1-Antikörper) plus zytotoxische Chemotherapie (FOLFOX) plus Angioneogenese-Inhibitor (Bevacizumab) erreichte in Therapie naiven Patienten unabhängig vom MMR-Status eine partielle Response in 48 Prozent und eine Stable Disease in 40 Prozent, also ein fast 90-prozentiges Ansprechen. Insgesamt stimmen die Ergebnisse dieser Kombinationstherapie optimistischer als die der Monotherapie mit einzelnen Checkpoint-Inhibitoren.

Die Kombination von Checkpoint-Inhibitoren mit Strahlentherapie folgt derselben Ratio wie deren Kombination mit konventionellen Zytostatika und Angioneogenese-Inhibitoren. Ein besonderer Fokus liegt dabei auf der Kombination mit hyperfraktionierter Radiatio beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom, belastbare Studienergebnisse stehen noch aus.

 

Checkpoint-Inhibitoren beim Mikrosatelliten-stabilen (MSS) KRK ohne erhöhte Mutationslast: Kombination mit MEK1/2-Inhibitor oder mit bispezifischen CEA-TCB-Antikörpern

Ein intellektuell besonders spannender Ansatz ist, Mikrosatelliten-stabile, also immunignorante „kalte“ KRK in entzündete „heiße“ zu verwandeln und dadurch sekundär für die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren empfindlich zu machen. Ein Ansatz hierfür war, durch hochselektive Inhibitoren von MEK1/2 (Cobimetinib) die T-Zellinfiltration des Tumors zu steigern, durch Hochregulation von MHC I die Bindung zytotoxischer T-Lymphozyten an den Tumor zu erhöhen und ihn so für die Therapie mit PD-1-Antikörpern zu sensibilisieren. Die zunächst positiven Daten konnten jedoch in weiterführenden Studien nicht bestätigt werden, der Benefit durch zusätzliche MEK1/2-Blockade war nur marginal.

Ein neuartiger bispezifischer CEA-CD3 T-Zell-Antikörper (CEA-TCB) verbindet das karzinoembryonale Antigen (CEA) auf Tumorzellen mit CD3-Rezeptoren der T-Lymphozyten (Bridging-Antikörper). Hierdurch wird ein ausgeprägter zytotoxischer Effekt gegen den Tumor ermöglicht, wohl unabhängig von seiner Immunogenität, also von seiner Mutationslast. Infolge dessen scheint sich der Antitumoreffekt des CEA-TCB-Antikörpers auch in Mismatch-Reparaturkompetenten und Mikrosatelliten-stabilen Tumoren zu manifestieren, die primär eine geringe Immunogenität aufweisen. Dabei wird durch die hohe Interferon-γ Sekretion der aktivierten TLymphozyten eine Hochregulation von tumoralem PD-L1 induziert. PD-L1 führt zur Apoptose von T-Zellen und gefährdet damit den Antitumor-Effekt der CEA-TCB-Antikörper. Die Hypothese ist, dass diese Immune-Evasion durch die Zulage eines PD-1-Checkpoint-Inhibitors verhindert wird: Dieser schirmt die T-lymphozytären PD-1-Rezeptoren gegen die hochregulierten tumoralen PD-L1- Liganden ab. Damit unterliegt der Tumor unvermindert weiter der Zytotoxizität durch die mittels CEA-TCB-Antikörper angedockten T-Zellen. Für die klinische Effizienz dieses Konzepts und seine lang (über 24 Monate) anhaltende Wirkung liegen erste Daten vor. Toxizität und Nebenwirkungsraten sind jedoch sehr hoch, sodass die klinische Zukunft dieses Ansatzes aktuell noch unsicher ist. Eine Zulassung liegt noch nicht vor.

 

Nebenwirkungen von Checkpoint-Inhibitoren

Die Wirkungsmechanismen von Checkpoint-Inhibitoren zielen auf eine Aktivierung des körpereigenen Immunsystems ab. Hiermit ist natürlich ein Risiko verbunden, Autoimmunreaktionen auszulösen. Diese treten meist erst ab dem zweiten bis dritten Zyklus auf, in Einzelfällen aber auch später, sogar noch nach Therapieende. Hierzu zählen Dermatitis, Myokarditis, Pneumonitis, Nephritis, Hepatitis, Colitis, Arthritis, Thyreoiditis und auch Enzephalitis. Eine Steroid-Stoßtherapie ist meist schon nach wenigen Tagen erfolgreich. Nur bei steroidrefraktären Nebenwirkungen – zum Beispiel bei einer Checkpoint-Inhibitor-induzierten Colitis, deren endoskopisches und histologisches Bild einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung entspricht – ist eine Therapie mit einem TNFα-Antikörper indiziert wie bei Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa. Es muss ein Ziel der Weiterentwicklung der Immunonkologie sein, die durch Checkpoint-Inhibitoren induzierten Immunreaktionen spezifischer gegen den Tumor zu richten und gegen gesundes Gewebe gerichtete Autoimmunreaktionen zu vermeiden.

 

Zulassungssituation

Anders als der US-amerikanischen FDA reichte der European Medicines Agency (EMA) 2018 die aktuelle Datenlage aufgrund des aus ihrer Sicht unzureichend belegten Nutzens vorläufig noch nicht aus, um Checkpoint-Inhibitoren für die Therapie des MSI-H oder des dMMR KRK zuzulassen, schon gar nicht für die Therapie des Mismatch-Reparatur-kompetenten KRK oder für die siteindependent Therapie von MSI-H-Malignomen jedweder Entität.

Andererseits empfiehlt die S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS), bei nachgewiesen Mikrosatelliten-instabilem metastasiertem KRK eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren in Betracht zu ziehen. Entsprechend muss in Deutschland vor einer solchen Entscheidung für einen Off-Label-Use mit dem für jeden individuellen Patienten zuständigen Kostenträger die Kostenübernahme vor Therapiebeginn geklärt werden.

Bei angemessener Begründung des Antrages besteht aktuell meist gute Aussicht auf Kostenübernahme. Es muss jedoch kritisch angemerkt werden, dass die in Europa geltenden Leitlinien (selbst auf S3-Niveau) und die Zulassungssituation zunehmend in Widerspruch zueinander geraten, so dass Off-Label-Use zum Therapiestandard wird.

 

Aktuelle Forschungsrichtungen

Ein Fokus liegt auf der Etablierung neuer Marker für die Prädiktion des Behandlungserfolgs mit Checkpoint-Inhibitoren. Hierbei gilt das aktuelle Interesse der Mutationslast unabhängig von der Mikrosatelliten-Instabilität. Die Identifikation der POLE-Mutation ist ein erster Schritt auf diesem Weg. Die genauere Charakterisierung des Immuninfiltrats in Tumoren könnte die Selektion Checkpoint-Inhibitor-sensibler KRK verbessern. Auch von der Interaktion zwischen Mikrobiom und Tumorzellbiologie werden diesbezüglich Fortschritte erwartet.

Andere immuntherapeutische Ansätze beschäftigen sich mit CAR-T-Zellen, also gentechnisch veränderten T-Zellen mit synthetischen Antigen-spezifischen Rezeptoren. Adoptiver T-Zelltransfer und peptidbasierte Impfungen zielen darauf ab, antitumoröse Effekte des Immunsystems ohne gleichzeitige Schädigung gesunden Gewebes zu erzielen, indem Impfstoffe zum Einsatz kommen, die für den Patienten personalisiert und auf die immunologischen Charakteristika seines individuellen Tumors zugeschnitten sind.

Quelle:

Statement »Das Immunsystem gegen den Krebs in Stellung bringen: aktuelle Fortschritte bei der Immuntherapie« von Darmkrebs Professor Dr. med. Wolfgang Schepp, Kongresspräsident DGVS, Chefarzt der Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Gastroenterologische Onkologie, Klinikum Bogenhausen, München zum Kongress „Viszeralmedizin 2018“, September 2018, Berlin

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