Die Kombinationstherapie mit CDK4/6-Inhibitoren und MDM2-Inhibitoren könnte eine mögliche Zweitlinienbehandlung beim p53-Melanom sein.
CDK4/6-Inhibitoren sind Substanzen, die CDK4/6 (die Cyclin-dependenten Kinasen 4 und 6) blockieren. Wobei diese normalerweise die Zellteilung und das Zellwachstum regulieren. Bei Brustkrebs ist beispielsweise die erhöhte CDK-4/6-Aktivität im Tumorgewebe für das unkontrollierte Tumorwachstum. Dementsprechend können die CDK4/6-Inhibitoren das Wachstum der Krebszellen verzögern. In Kombination mit MDM2-Inhibitoren könnten sie auch bei Melanom manchen Patienten helfen.
CDK4/6-Inhibitoren bei Melanom
Rezente Studien unterstellen jedenfalls, dass die Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren auch gegen das Melanom wirksam sein könnten. Dazu müsste man die CDK4/6-Inhibitoren mit MDM2-Inhibitoren kombinieren. Um dies zu zeigen, verwendeten die Forscher Xenotransplantate, die von Melanom-Patienten in Mausmodellen gewonnen wurden. Damit deckten sie zunächst die molekularen Mechanismen der CDK4/6-Resistenz auf. Und testeten dann, ob die Kombinationstherapie diesen Prozess umkehren könnte. Unter dem Strich ging dann wirklich in mehreren Mausmodellen und in humanen Tumorkulturen die Krebsaktivität zurück.
Kombinationstherapie beim p53-Melanom
Obwohl die CDK4/6-Aktivierung ein Schlüsselmechanismus bei der Melanom-Entwicklung ist, hatten die CDK4/6-Inhibitoren bei Melanomen nicht die gleiche Wirksamkeit wie bei Brustkrebs. Die Forscher wollten verstehen, warum. Dabei entdeckten sie, dass das Protein p21 in Melanom-Zellen in geringen Mengen vorhanden ist. Dies könnte die wahrscheinliche Ursache sein. Hier stabilisieren MDM2-Inhibitoren stabilisieren den Tumorsuppressor p53 und leiten die Expression von p21 ein. Dies wirkt wiederum der Resistenz gegen CDK4/6-Inhibitoren entgegen. Daher meinen die Wissenschaftler, dass Melanom-Patienten von der Kombinationstherapie von CDK4/6- und MDM2-Inhibitoren profitieren könnten. Wahrscheinlich allerdings nur als Zweitlinienbehandlung vor allem für Patienten mit p53-Melanom.
Literatur:
Anna E. Vilgelm, Nabil Saleh, Rebecca Shattuck-Brandt, Kelsie Riemenschneider, Lauren Slesur, Sheau-Chiann Chen, C. Andrew Johnson, Jinming Yang, Ashlyn Blevins, Chi Yan, Douglas B. Johnson, Rami N. Al-Rohil, Ensar Halilovic, Rondi M. Kauffmann, Mark Kelley, Gregory D. Ayers, Ann Richmond. MDM2 antagonists overcome intrinsic resistance to CDK4/6 inhibition by inducing p21. Science Translational Medicine, 2019; 11 (505): eaav7171 DOI:10.1126/scitranslmed.aav7171
