CAR-NK-Zellen gegen Krebszellen im Darm

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Bei der personalisierten Krebsimmuntherapie mit CAR-NK-Zellen sollen Killerzellen (NK-Zellen) mit CAR-Rezeptoren Krebszellen im Darm erfolgreich bekämpfen.

Wissenschaftler des Deutschen Krebskonsortiums (DKTK) am Georg-Speyer-Haus in Frankfurt konnten zeigen, dass gentechnisch veränderte CAR-NK-Zellen Krebszellen im Darm erfolgreich zerstören können. Wobei man als sogenannte CAR-NK-Zellen die Killerzellen (NK-Zellen) – Immunzellen beziehungsweise Abwehrzellen – mit CAR-Rezeptoren bezeichnet. Die Experten konnten erstmals in Mini-Tumoren aus dem Labor das Potenzial dieses neuen Ansatzes der Krebsimmuntherapie zeigen. Jedenfalls soll man zukünftig mit patientenspezifischen Tumorkulturen im Labor prüfen können, wie gut diese bei einzelnen Patienten anschlagen.

 

Krebsimmuntherapie mit CAR-T-Zellen (T-Lymphozyten) und CAR-NK-Zellen

Unter dem Strich stellt die Krebsimmuntherapie eine große Hoffnung in der Onkologie dar. Dabei sollen es immuntherapeutische Behandlungsansätze mit gentechnisch veränderten Immunzellen ermöglichen, Krebszellen spezifisch zu erkennen und zu zerstören. Konzepte brachten mit sogenannten CAR-T-Zellen bereits sehr gute Ergebnisse bei der Behandlung von Patienten B-Zell-Lymphomen und -Leukämien. Dabei trugen die T-Lymphozyten die einen gentechnisch veränderten CAR-Rezeptor, der ein tumorspezifisches Angriffsziel erkennt. Die Abkürzung CAR steht dabei für chimärer Antigenrezeptor (CAR).

Solche CAR-Rezeptoren wollen Forscher nun auch für natürliche Killerzellen (NK-Zellen) entwickeln. Jedenfalls gehören NK-Zellen zum angeborenen Immunsystem, das das unseren Körper bekanntlich gegen eindringende Krankheitserreger und Krebszellen dient. Im Gegensatz zu T-Zellen muss man NK-Zellen nicht jedem einzelnen Patienten individuell entnehmen, modifizieren und wieder zuführen. Stattdessen man kann sie aus Spenderzellen gewinnen universell einsetzen. Zudem treten seltener sogenannte Abstoßungsreaktionen auf.

Gegen solide Tumoren kamen die CAR-NK-Zellen bislang jedoch kaum zum Einsatz. „Es fehlt an geeigneten Labormodellen, um systematisch zu testen, wie gut unterschiedliche CAR-NK-Zelllinien bei den einzelnen Patienten anschlagen und welche Nebenwirkungen sie haben könnten“, erläutert Henner Farin, Nachwuchsgruppenleiter des Deutschen Krebskonsortiums (DKTK) am Georg-Speyer-Haus in Frankfurt. Personalisierte Therapieansätze werden derzeit hauptsächlich an patientenspezifischen Mausmodellen getestet, die Tumorgewebe von Patienten tragen. „Deren Herstellung ist jedoch zeit- und kostenintensiv und die Ergebnisse lassen sich nur bedingt auf den Menschen übertragen. Übliche Zellkulturen wiederum können die komplexe Gewebsstruktur von soliden Tumoren bisher nicht ausreichend nachbilden“, fasst Henner Farin einige der Herausforderungen für präklinische Tests zusammen.

 

Gegen Krebszellen im Darm

In der aktuellen Studie stellten er und seine Kollegen dreidimensionale Tumorkulturen aus Gewebeproben von Dickdarmkrebspatienten her. Mit diesen Tumor-Organoiden und Organoiden aus gesunden Darmzellen testeten sie, wie effektiv unterschiedliche CAR-NK-Zelllinien Darmkrebszellen zerstören und welche Schäden sie möglicherweise auch bei gesunden Zellen anrichten. Die Mini-Tumoren wurden von den Wissenschaftlern gentechnisch so verändert, dass die Krebszellen messbare Lichtsignale aussenden. Je mehr Krebszellen durch die Killerzellen abgetötet wurden, desto schwächer wurde das Lichtsignal. Mit dieser Methode konnten die Wissenschaftler live unter dem Mikroskop verfolgen, wie effektiv und wie spezifisch die Abwehrzellen die Krebszellen eliminierten.

Wenn die Forscher die CAR-NK-Zellen gegen ein Oberflächenprotein richteten, das sowohl in entarteten wie auch in gesunden Zellen vorkommt, wurden Tumor- und normale Organoide gleichermaßen angegriffen. CAR-NK-Zellen, die gegen ein krebsspezifisches Rezeptorprotein gerichtet waren, zerstörten dagegen nur die Krebszellen und griffen keine gesunden Zellen an.

 

Genmodifizierte Killerzellen im Fokus zukünftiger Forschungen

Auf diese Weise entdeckten die Wissenschaftler auch, dass der bekannte Signalrezeptor FRIZZLED für die Behandlung mit CAR-NK-Zellen ein weniger geeignetes Angriffsziel ist, als ursprünglich angenommen. Bestimmte Darmkrebstumoren prouzieren FRIZZLED in besonders großen Mengen. Die Anti-FRIZZLED-Killerzellen schädigten jedoch auch die gesunden Organoide, eine wichtige Erkenntnis für die Entwicklung von Therapien mit FRIZZLED als Angriffsziel.

Mit dem neuen System will das Wissenschaftlerteam die Entwicklung der personalisierten Krebsimmuntherapie entscheidend beschleunigen: „Die Organoide sind ein Tumor-Avatar des Patienten. Mit diesem neuen System können wir künftig abschätzen, wie sehr Patienten von unterschiedlichen CAR-NK-Zelllinien profitieren werden und ob mit starken Nebenwirkungen zu rechnen ist“, sagt Henner Farin. Tumor-Organoide lassen sich mittlerweile auch aus Gewebeproben von Lungen-, Brustkrebs und anderen soliden Tumoren im Labor herstellen. Das von dem Forscherteam entwickelte Screening-Verfahren kann daher künftig genutzt werden, die Wirksamkeit genmodifizierter Killerzellen auch bei anderen Tumorarten zu erforschen.

Literatur:

Schnalzger T.E. et al. 3D model for CAR-mediated cytotoxicity using patient-derived colorectal cancer organoids. EMBO Journal (Online Publikation 29. April 2019). DOI: 10.15252/embj.2018100928


Quelle: www.dkfz.de

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