Buruli-Ulkus mit Imidazopyridin-Amid Telacebec Q203 effektiv behandeln

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Der Wirkstoff Telacebec – das Imidazopyridin-Amid Q203 – ist gegen Buruli-Ulkus noch wirksamer als das derzeit aktivste Antibiotikum Rifampicin.

Grundsätzlich gilt Buruli-Ulkus als eine vernachlässigte Tropenkrankheit, die zu schwer beeinträchtigenden Hautveränderungen und Behinderungen sowie auch Stigmatisierung führt. Denn die empfohlene Antibiotika-Behandlung ist langwierig und mit schweren Nebenwirkungen verbunden. Forschende des Schweizerischen Tropen- und Public Health-Instituts (Swiss TPH) haben zusammen mit Kollegen aus Singapur eine gegen das Buruli-Ulkus hochwirksame chemische Verbindung entdeckt, welche die Entwicklung eine wirkungsvolle Alternative zu den bestehenden Behandlungsmöglichkeiten ermöglichen könnte. Die Ergebnisse wurden heute in der Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht.

Das Buruli-Ulkus – eine „Neglected Tropical Diseases“ (NTDs) – ist eine chronische, schwer beeinträchtigende und stigmatisierende Krankheit der Haut. Die Krankheit, von der vor allem Kinder in West- und Zentralafrika betroffen sind, führt zu verheerenden Hautläsionen. Schließlich kann Buruli-Ulkus dauerhafte Entstellungen und Behinderungen verursachen.

Der Erreger Mycobacterium ulcerans löst die Erkrankung Buruli-Ulkus aus. Das Bakterium gehört zur gleichen Gruppe von Bakterien, die auch Tuberkulose (TB) und Lepra hervorrufen. Grundsätzlich kommt Mycobacterium ulcerans in der Umwelt vor, wobei die Forschung den Übertragungsmodus auf den Menschen noch nicht aufklären konnte.

 

Schwierige Behandlung mit Nebenwirkungen

Traditionell wurden die durch das Buruli-Ulkus verursachten Hautläsionen durch weitreichendes Herausschneiden chirurgisch entfernt. Schließlich empfiehlt die Weltgesundheitsorganisation (WHO) seit 2004 auch die Behandlung mit einer Antibiotika-Kombination: mit oral verabreichtem Rifampicin und injiziertem Streptomycin. In einkommensschwachen Gebieten sind solche Operationen oft nicht möglich, und die Kombinationstherapie erfordert tägliche Besuche in Gesundheitszentren über einen Zeitraum von 8 Wochen.

Darüber hinaus können die Antibiotika zu schweren Nebenwirkungen führen. Beispielsweise erleiden über 20% der behandelten Patienten einen Hörverlust. Die Angst vor dem Auftreten von Rifampicin-Resistenz erhöht den Druck, neue und bessere medikamentöser Behandlungsmethoden zu entwickeln.

 

Hochwirksame Verbindung entdeckt

Forschende am Swiss TPH haben nun zusammen mit Partnerinstitutionen einen vielversprechenden neuen Medikamentenkandidaten gegen das Buruli-Ulkus entdeckt. Ihre Untersuchungen zeigten, dass der Wirkstoff Telacebec – Imidazopyridin-Amid Q203 – gegen Mycobacterium ulcerans sowohl in vitro als auch in vivo hochwirksam ist.

Die Forscher waren sehr überrascht über die die hohe Aktivität von Telacebec. Das Q203 ist sogar noch wirksamer gegen das Buruli-Ulkus als das derzeit aktivste Antibiotikum Rifampicin. Damit könnte Telacebec zukünftig in Kombination mit einem zweiten Antibiotikum eine erheblich kürzere, orale Therapie mit weniger Nebenwirkungen ermöglichen.

Ein weiterer Vorteil von Telacebec ist, dass seine Verträglichkeit bereits in einer klinischen Studie der Phase I gegen TB getestet wurde.

 

Wichtige Erkenntnisse über das Bakterium dokumentiert

Der Vergleich des Genoms von M. ulcerans mit den Genomen anderer Mykobakterien lieferte eine Erklärung dafür, warum dieses Bakterium so ausserordentlich empfindlich auf Q203 reagiert. Das Bakterium scheint sich von einem Umweltorganismus zu einem spezialisierten Krankheitserreger zu entwickeln, der sich an ein Leben in einer stabileren Umgebung anpasst. Im Laufe dieser Evolution hat das Bakterium die Anzahl seiner aktiven Gene reduziert, da viele Zellfunktionen nur von freilebenden Umweltorganismen benötigt werden.

Die Atmung der weniger empfindlichen TB-Bakterien beruht auf zwei Stoffwechselwegen, wobei Telacebec nur einen davon blockiert. Demgegenüber hat M. ulcerans den alternativen, gegen Q203 resistenten Signalweg verloren und kann in Gegenwart des Medikaments nicht lange überleben.

Umfassende und langjährige Expertise im Bereich Buruli-Ulkus

Das Swiss TPH verfolgt ein langjähriges Interesse und verfügt über umfassende Expertisen in der Erforschung des Buruli-Ulkus. Neben der Medikamentenforschung arbeiten die Wissenschaftler auch an einer Wärmetherapie als alternative Behandlungsmöglichkeit, und es wurden erste Schritte zur Entwicklung eines Impfstoffs unternommen. Zusammen mit der Foundation for Innovative New Diagnostics (FIND) arbeitet das Swiss TPH auch an der Entwicklung eines Schnelltests für das Buruli-Ulkus.

«Forschung, langfristiges Engagement und produktive Partnerschaften zeigen, dass das Swiss TPH einen wichtigen Beitrag zu einem tieferen Verständnis der Epidemiologie und Kontrolle des Buruli-Ulkus und anderer NTDs leisten kann», sagt Jürg Utzinger, Direktor des Swiss TPH. Die Forschung zum Buruli-Ulkus am Swiss TPH ist über viele Jahre von der Medicor Foundation und der UBS Optimus Foundation unterstützt worden.


Literatur:

Scherr N. et al. Targeting the Mycobacterium ulcerans cytochrome bc1:aa3 for the treatment of Buruli ulcer. (2018) Nature Communications. https://doi.org/10.1038/s41467-018-07804-8


Quelle:

Swiss Tropical and Public Health Institute – www.swisstph.ch

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