Eine umfangreiche genetische Studie hat nun die Transformation von Vorleukämie – der Blutkrebs Vorstufe – zur vollständigen Leukämie aufgeklärt.
Bevor eine Leukämie (Blutkrebs) entsteht, gibt es häufig eine Blutkrebs Vorstufe, die sogenannte Vorleukämie. Wie genau allerdings aus dieser Blutkrebs Vorstufe eine tatsächliche Leukämie entsteht, blieb lange Zeit unvollständig verstanden.
Am Modell der Leukämie im Kindesalter bei Kindern mit Down-Syndrom hat nun eine internationale Gruppe von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern die Mechanismen der Transformationen von Vorleukämie zur vollständigen ausgeprägten Leukämie in einer großen Funktionsstudie nachgewiesen.
„Insgesamt ist dies unseres Wissens nach die umfangreichste und vollständigste genetische Charakterisierung einer Krebsart. Es gibt keine Studie, die die Mutationen in einer so großen Kohorte von 218 Patienten bestimmt und anschließend die gefundenen Mutationen auf ihr krebsförderndes Potenzial hin untersucht hat. Unsere Ergebnisse zeigen aber, dass dies extrem wichtig ist“, erklärt Prof. Dr. Jan-Henning Klusmann, Leiter der Studie und Direktor der Universitätsklinik und Poliklinik für Pädiatrie I am Universitätsklinikum Halle (Saale).
Blutkrebs Vorstufe im Kindesalter als hervorragendes Modell zum besseren Verständnis der Krebsentstehung
Bereits große Studien haben das Krebsgenom in Patientenkohorten sequenziert. Doch neben der reinen Beschreibung der Mutationen sei es wichtig, die genetischen Varianten und ihren Einfluss während der Krebsentstehung zu verstehen. Die Leukämie im Kindesalter sei dafür ein hervorragendes Modell, weil hier zeitlich unterschiedliche Vorstufen vorliegen. Wodurch die separate Untersuchung von Vorleukämie und Leukämie möglich gewesen sei, so Klusmann weiter.
Langjährige vorangegangene Forschung hat laut der Forschergruppe gezeigt, dass rund ein Drittel der Kinder mit Down-Syndrom (DS) Vorstufen einer Leukämie aufweist, die üblicherweise mit einer erworbenen Mutation des sogenannten GATA1-Gens assoziiert ist. Ein Fünftel dieser Kinder entwickelt eine Myeloische Leukämie und zwar typischerweise dann, wenn zusätzliche Mutationen hinzukommen. Die Forscher haben nun die Patientenproben von Leukämiegruppen aus Großbritannien, Deutschland, Japan und den USA untersucht.
Veränderte Zytokinrezeptoren und ihre Signalwege sowie die epigenetischen Faktoren eignen sich als therapeutische Ansatzpunkte
„Wir haben die Mutationen gezielt in Blutzellen eingebracht. Hierfür haben wir unter anderem das CRISPR/Cas9-System, die Genschere, genutzt“, so Klusmann. „Solche Untersuchungen waren vor fünf oder sechs Jahren, das heißt vor der Entdeckung der Genschere, gar nicht möglich.“
Die Ergebnisse zeigten, dass zahlreiche der gefundenen Mutationen – vor allem in der Vorleukämie – überhaupt keinen Effekt auf Stammzellen hatten. Auf der anderen Seite wurden neue Mutationen gefunden, die zum Beispiel einen Zytokinrezeptor betreffen.
„Die veränderten Zytokinrezeptoren und ihre Signalwege sowie die epigenetischen Faktoren eignen sich als therapeutische Ansatzpunkte. Es stehen Medikamente zur Verfügung oder werden gerade entwickelt, die diese Enzyme gezielt hemmen“, so Klusmann. „Wir hoffen so, die Therapie für die betroffenen Kinder in der Zukunft verbessern zu können.“
Literatur:
Labuhn et al. Mechanisms of Progression of Myeloid Preleukemia to Transformed Myeloid Leukemia in Children with Down Syndrome. Cancer Cell. 11 July 2019. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.06.007
Quelle: Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg. http://www.medizin.uni-halle.de
