Wegen des zusätzlichen vasodilatierenden Effektes sollte man Beta-Blocker der dritten Generation zur Hypertonie-Therapie bei pAVK-Patienten verwenden.
Unter dem Strich gibt es verschiedene Wirkstoffgruppen gegen hohen Blutdruck. Deswegen wird der Einsatz von Beta-Blocker gegen Hypertonie bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) immer wieder hinterfragt.
Verschiedene Studien und Metaanalysen belegen, dass Beta-Blocker mit mehr oder weniger indifferenten Einfluss auf pAVK- Patienten nicht kontraindiziert sind. Insbesondere aufgrund positiver Beeinflussung der Co-Morbiditäten. Die vasodilatierenden Substanzen der dritten Generation, sollten wegen ihres positiven Neben- beziehungsweise Wirkungsprofils bei den pAVK-Patienten mit Hypertonie bevorzugt werden.
Hypertonie als Risikofaktor für pAVK
Die häufigste Ursache der pAVK ist die Atherosklerose. Die bedeutendsten Risikofaktoren für die Atherosklerose – Rauchen, Diabetes, Hypertonie und Dyslipidämie – sind somit auch die relevantesten Risikofaktoren für eine pAVK. Wenngleich die Gewichtung auch anders ausfällt als bei den anderen Hauptmanifestationen der Atherosklerose. Und zwar sind das die koronare Herzkrankheit sowie die cerebrovaskuläre Verschlusskrankheit.
In Studien konnte gezeigt werden, dass arterielle Hypertonie (48%) der häufigste diagnostizierte Risikofaktor bei pAVK-PatientInnen gefolgt von Rauchen (35%), Hypercholesterinämie (24%) und Diabetes mellitus (18%) ist. Das ist insofern überraschend, da weiland das Rauchen als der führende Risikofaktor für die Entstehung einer pAVK der unteren Extremität angenommen wurde, wobei für das Ausmaß der Risikoerhöhung die »package years« eine entscheidende Rolle spielten.
Interessant ist, dass bei Rauchern das Risiko für eine pAVK zwei- bis dreimal höher ist, als das Risiko für eine koronare Herzkrankheit. Außerdem wurde die Häufigkeit von arterieller Hypertonie deutlich niedriger geschätzt. Die Assoziation zwischen Hypertonie und pAVK ist im Vergleich dazu schwächer und wurde nicht in allen vorliegenden Studien zweifelsfrei nachgewiesen.
Die Hypertonie ist der stärkste Risikofaktor für die Entstehung einer cAVK und KHK. Für eine Claudicatio intermittens gilt die Hypertonie- mit einer Erhöhung des Risikos um das 2,5- bis 4-fache seit der Framingham Studie jedoch unbestritten als wichtiger Risikofaktor. Analog zu den anderen Risikofaktoren entscheiden auch hier Schweregrad und Dauer der Erkrankung über das Ausmaß der Risikoerhöhung.
Koronare Herzkrankheiten wurden bei ca. 44% aller PatientInnen als Komorbidität diagnostiziert. Immerhin bei 9% war eine Herzinsuffizienz in der Anamnese bekannt. Aufgrund des RF-Profils der pAVK-PatientInnen sollte bei einer antihypertensiven Therapie auf den Einfluss der Medikation auf die anderen RF besonderes Augenmerk gelegt werden. Die Studie von Feringa HH ergab, dass Statine, Beta-Blocker, Aspirin, and ACE-Inhibitoren mit einer signifikanten Reduktion der Langzeitmortalität bei pAVK-Patienten assoziiert wurden.
Erhöhte Blutdruckwerte gehen mit einem doppelt so großen Risiko für das Entstehend einer PAVK einher. Bei PAVK-Patienten gilt ein Zielblutdruck von <140/90 mmHg. Betablocker sind wie oben erwähnt nicht kontraindiziert bei PAVK, sondern reduzieren die kardiale Ereignisrate bei gefäßchirurgischen Eingriffen. Bei Patienten mit PAVK, bei denen ein operativer Gefäßeingriff geplant oder durchgeführt wird, sinkt das peri- und postoperative Mortalitätsrisiko durch die Anwendung der Betablocker (siehe Leitlinien zur paVK).
Welche Beta-Blocker zur Hypertonie-Therapie bei pAVK-Patienten geeignet sind
Die Geburtsstunde der Beta-Blocker geht zurück auf das Jahr 1964. Dem britischen Pharmakologen Sir James Black gelang mit der Entwicklung von Propranolol der Nachweis, dass Beta-Blocker ein wirksames Therapieprinzip sind. Das Wirkungsprofil der Beta-Blocker und die daraus resultierenden Anwendungsgebiete lassen sich mit der physiologischen und pathophysiologischen Rolle des adrenergen Systems erklären.
Am Herzen finden sich Beta-1-, Beta-2- und Alpha-1-Rezeptoren, wobei den Beta-1-Rezeptoren die größte Bedeutung beizumessen ist. Die Stimulation der adrenergen Rezeptoren mit Katecholaminen führt zu einer Erhöhung der Herzfrequenz, einer beschleunigten Erregungsleitung und einer Steigerung der Inotropie. Darüber hinaus kommt es zu einem positiv bathmotropen Effekt, d.h. die Erregbarkeit steigt und die Entstehung von Rhythmusstörungen wird begünstigt.
An den Blutgefäßen bewirkt die adrenerge Stimulation eine Vasokonstriktion (über Alpha-1- und Alpha-2-Rezeptoren) oder eine Vasodilatation (über Beta-2-Rezeptoren). Vor dem Hintergrund dieser physiologischen Kenntnisse, werden die zu erwartenden pharmakologischen Wirkungen der β-Blockern in peripheren Gefäßen näher erläutert.
Abgesehen vom kardiovaskulären System finden sich adrenerge Rezeptoren auch in anderen Organsystemen. In der Niere kommt es vorwiegend über Beta-1-Aktivierung (weniger über Beta–Stimulation) zu einer vermehrten Reninfreisetzung. In den Fettzellen ist das adrenerge System (vor allem über Aktivierung von Beta-1-Rezeptoren) an der Lipolyse beteiligt.
Die Katecholamine greifen darüber hinaus auch in den Kohlehydratstoffwechsel ein, indem sie über die Aktivierung von Beta-2-Rezeptoren die Glykogenolyse (Leber, Skelettmuskel) und die Insulinfreisetzung im Pankreas fördern. Ein weiterer endokrinologischer Effekt der Katecholamine besteht in einer gesteigerten Umwandlung von T4 in T3.
Ein klinisch besonders wichtiger Aspekt ist die broncholytische Wirkung der Katecholamine, die durch Aktivierung von β2-Rezeptoren zustande kommt.
Differenzierung der Beta-Blocker
Die vielfältigen – über unterschiedliche Rezeptoren/Rezeptorsubtypen – vermittelten Effekte der Katecholamine veranschaulichen sehr deutlich, dass die Selektivität der Beta-Blocker für das Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil große Bedeutung hat. Abgesehen von der Selektivität für Beta-1-Rezeptoren sind noch andere Eigenschaften wie die ISA (intrinsische sympathische Aktivität), die Lipidlöslichkeit und das Vorhandensein etwaiger Zusatzeffekte (Vasodilatation) zu berücksichtigen.
Propranolol und andere Beta-Blocker der 1. Generation haben den Nachteil, dass sie nicht selektiv auf Beta-1-Rezeptoren (also nicht kardioselektiv) wirken und daher bezüglich der Nebenwirkungen ungünstiger einzuschätzen sind als Beta-Blocker der 2. und 3. Generation.
Substanzen der 2. Generation sind durch eine höhere Selektivität für Beta-1-Rezeptoren charakterisiert, was insbesondere für die Anwendung bei Patienten mit pAVK oder COPD von Vorteil ist. Die über die Blockade von Beta-2-Rezeptoren vermittelte vasokonstriktorische bzw. bronchospastische Wirkung entfällt hier klinisch geringer. Anzumerken ist, dass innerhalb der kardioselektiven Beta-Blocker beträchtliche Unterschiede im Selektivitätsindex bestehen.
Beta-Blocker der 3. Generation zur Hypertonie-Behandlung von Patienten mit pAVK
Die größte Beta-1-Selektivität hat Nebivolol (40,7), gefolgt von Bisoprolol (15,6) und Metoprolol (4,23). Die 3. Generation der Beta-Blocker wird durch Substanzen vertreten, die neben der Beta-Blockade über zusätzliche günstige Eigenschaften verfügen. Zwei bedeutende Vertreter der 3. Generation sind Carvedilol und Nebivolol.
Carvedilol hat zwar den (theoretischen) Nachteil einer unselektiven Wirkung auf die Beta-Rezeptoren (Blockade von beiden Beta-1- und Beta-2-Rezeptoren), dem steht aber eine zusätzliche blockierende Wirkung auf Alpha-1-Rezeptoren gegenüber. Deshalb ist Carvedilol ein Beta-Blocker mit zusätzlicher vasodilatierender Wirkung.
Nebivolol nimmt insofern eine Sonderstellung ein, als die Wirkung auf Beta-1-Rezeptoren hoch selektiv ist und zudem die Endothelfunktion über NO-abhängige Mechanismen günstig beeinflusst wird. Die chemischen Eigenschaften eines Beta-Blockers sind insofern von Interesse, als sie für die Wirkungsdauer, aber auch für das Wirkungsprofil Bedeutung haben.
Hydrophile Beta-Blocker
Hydrophile Substanzen (beispielsweise Atenolol, Sotalol) haben den Vorteil, dass sie einer hepatischen Inaktivierung entgehen (daher eine längere Wirkungsdauer aufweisen), die Bluthirnschranken nicht überschreiten und somit kaum zentralnervöse Nebenwirkungen aufweisen. Interventionsstudien mit Atenolol als dem gebräuchlichsten hydrophilen Beta-Blocker verliefen jedoch enttäuschend.
Nebenwirkungsprofil der Beta-Blocker
Die Vertreter der 1. und 2. Generation sind mit mehreren unerwünschten Nebenwirkungen behaftet, wie a) Hyperglykämie bei DM-Patienten mit entsprechendem HbA1c-Anstieg, b) Dyslipidämie, c) periphere Vasokonstriktion durch I) Blockade der Beta-2-Rezeptoren (für periphere Vasodilatation verantwortlich) und II) reflektorische Hyperaktivierung der peripheren α-Rezeptoren (für periphere Vasokonstriktion verantwortlich) durch einen Überschuss der Noradrenalin in synaptischen Endigungen.
Die zwei wichtigsten Substanzen der 3. Generation sind durch zusätzliche Eigenschaften, die zu einer peripheren Vasodilatation führen, gekennzeichnet: Carvedilol ist ein extrem unselektiver Beta-1 / Beta-2-Blocker mit zusätzlicher Alpha-Blockade, wobei Nebivolol ein höchst spezifischer Beta-1-Blocker mit NO-steigernder Wirkung ist, der zugleich die längste Halbwertszeit unter den lipophilen Beta-Blockern besitzt.
Betablocker sind wie oben erwähnt nicht kontraindiziert bei PAVK, sondern reduzieren die kardiale Ereignisrate bei gefäßchirurgischen Eingriffen.
Beide Substanzen sind metabolisch weitgehend neutral. Durch zusätzliche, von der Beta-Blockade unabhängigen Mechanismen, führen sie zu (klinisch relevanter) peripherer Vasodilatation, die den pAVK-Patienten zu gute kommen könnte.
Eine vieldiskutierte, aber in ihrer Bedeutung wohl überschätzte Nebenwirkung der Beta-Blocker ist die Beeinträchtigung der sexuellen Funktion (Abnahme der Libido und Impotenz). Mit entsprechender bevorzugter Auswahl von vasodilatierendern Substanzen (wobei Nebivolol, als einziger Beta-Blocker, der die Libido nicht signifikant beeinflusst, deutlich hervorgehoben werden muss) sollte es möglich sein, diese Nebenwirkungen zu kontrollieren.
Einige Studien belegen, dass es trotz zu erwartender peripherer Vasokonstriktion, bei den Beta-Blockern zu keinem signifikanten Abfall der peripheren Perfusion und Verschlechterung der Mikrozirkulation kommt.
Während es unter Atenolol zu keiner relevanten Beeinflussung (weder negativ noch positiv!) des Belastungsinduzierten Anstiegs der peripheren Mikrozirkulation in Vgl. zum Placebo kam, führte die Nebivolol-Therapie zu einem bis zu fünffachen Anstieg der Perfusionsrate nach Belastung in Vgl. zum Placebo.
Fazit
Zusammenfassend bleibt festzuhalten, dass Hypertonie-Patienten mit pAVK aus Gründen der Komorbidität sehr häufig eine Beta-Blocker-Therapie benötigen. Und dass diese Behandlung mit einer Verbesserung der Prognose einhergeht. Anhand der vorliegenden klinischen Studien kann keine eindeutige Substanz-bezogene Empfehlung abgegeben werden. Aufgrund des zusätzlichen vasodilatierenden Effektes sollten jedoch die Beta-Blocker der 3. Generation – Carvedilol beziehungsweise Nebivolol – bevorzugt werden.
Quellen:
Periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK), Diagnostik, Therapie und Nachsorge. http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/065-003.html
Hypertonie-Behandlung: Betablocker-Einsatz bei pAVK. Univ.-Prof. Dr. Mehrdad Baghestanian. MEDMIX 4/2007
