Dienstag, März 19, 2024

Axitinib bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom

Der Tyrosinkinase-Hemmer Axitinib ist seit September 2012 für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkrebskarzinom zugelassen.

Im Grunde genommen kommt der Wirkstoff Axitinib (Handelsname Inlyta) zum Einsatz, um erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (renal cell cancer, RCC) behandeln zu können. Und zwar nach Versagen einer voran gegangener Therapie mit Sunitinib oder einem Zytokin.

Jedenfalls ist das Axitinib ein potenter und selektiver Tyrosinkinase-Hemmer, der die vaskulären, endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptoren (VEGF) vom Typ 1, 2 und 3 ausschaltet. Diese Rezeptoren sind übrigens beim Nierenzellkarzinom hochreguliert. Damit sorgen sie für die Durchblutung der Gefäße und fördern das Wachstum des Tumors sowie die Bildung von Metas­tasen.

Außerdem blockiert das Axitinib den Prozess der Phosphorylierung. Weiter verzögert der Wirkstoff das Wachstum und die Regression des Tumors. Zudem hemmt es die Bildung von Metastasen. Als absolute Bioverfügbarkeit werden jedenfalls im Mittel 58% angegeben. Wobei das Tmax nach 2,5 bis 4,1 Std. eintritt.

Im Grunde genommen hat Axitinib nur eine relativ kurze Plasmahalbwertszeit von 2,5 bis 4,1 Std. und liegt zu über 99% an Plasmaproteine gebunden vor. Das scheinbare Verteilungsvolumen von 160 Liter und eine vorwiegend fäkale Ausscheidung runden die Kinetik ab. Die ­Elimination erfolgt hauptsächlich in der Leber. Und zwar vor allem unter Beteiligung von CYP 3A4/5.

 

Axitinib im Einsatz bei einem Nierenzellkarzinom

Die Therapie mit Axitinib bei einem Nierenzellkarzinom sollte ein Experte durchführen, der in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahren ist. Das Axitinib ist in zwei Stärken zu 1 mg und 5mg verfügbar. Wobei die Startdosis 2 x 5mg täglich beträgt.

Unter dem Strich kann man die Dosis auf 2 x 7mg bis maximal 2 x 10mg erhöhen oder auf 2 x 3mg reduzieren. Und zwar je nach Ansprechen und Verträglichkeit. Wobei vor allem die Erhöhung des Blutdrucks zu beachten ist. Die Einnahme ist übrigens unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Die Dosis sollte man individuell anpassen.

Mit Sunitinib oder mit Zytokinen erfolglos vorbehandelte Patienten wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie mit Axitinib oder Sorafenib therapiert. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Über­leben. Dieses betrug in der Gruppe mit Axitinib 6,8 Monate, in der Sorafenib-Gruppe 4,7 Monate.

 

Unerwünschte Wirkungen Patienten mit Nierenzellkarzinom durch Axitinib erwarten müssen

Bei mehr als 20% der Patienten, die Axitinib erhielten, traten Durchfall, Bluthochdruck, Übelkeit, Dysphonie sowie ein Hand-Fuß-Syndrom auf. Im Vergleich zu Sorafenib kam es öfter zu Bluthochdruck. Hingegen kam es seltener zu Symptomen der der Haut sowie zu Haarausfall und Anämie. Die Ergebnisse deuten vor allem darauf hin, dass die Patienten mit Axitinib seltener ein Hand-Fuß-Syndrom entwickelten. Das Hand-Fuß-Syndrom ist eine schmerzhafte Rötung und Schwellung an Handflächen und Fußsohlen, die bei starker Ausprägung sehr belastend sein kann.


Literatur:

Bæk Møller N, Budolfsen C, Grimm D, Krüger M, Infanger M, Wehland M, E Magnusson N. Drug-Induced Hypertension Caused by Multikinase Inhibitors (Sorafenib, Sunitinib, Lenvatinib and Axitinib) in Renal Cell Carcinoma Treatment. Int J Mol Sci. 2019 Sep 23;20(19):4712. doi: 10.3390/ijms20194712. PMID: 31547602; PMCID: PMC6801695.

Edwards SJ, Wakefield V, Cain P, Karner C, Kew K, Bacelar M, Masento N, Salih F. Axitinib, cabozantinib, everolimus, nivolumab, sunitinib and best supportive care in previously treated renal cell carcinoma. A systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2018 Jan;22(6):1-278. doi: 10.3310/hta22060. PMID: 29393024; PMCID: PMC5817410.

Hsieh JJ, Purdue MP, Signoretti S, Swanton C, Albiges L, Schmidinger M, Heng DY, Larkin J, Ficarra V. Renal cell carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2017 Mar 9;3:17009. doi: 10.1038/nrdp.2017.9. PMID: 28276433; PMCID: PMC5936048.

Motzer RJ, Escudier B, Tomczak P, Hutson TE, Michaelson MD, Negrier S, Oudard S, Gore ME, Tarazi J, Hariharan S, Chen C, Rosbrook B, Kim S, Rini BI. Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma. Overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 May;14(6):552-62. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70093-7. Epub 2013 Apr 16. Erratum in: Lancet Oncol. 2013 Jun;14(7):e254. PMID: 23598172.


Weitere Informationen: http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002406/WC500132188.pdf

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