Der Phosphodiesterase-Hemmer Apremilast zeigt Wirkung bei Psoriasis Arthritis zur Verbesserung der entzündlichen Gelenkerkrankung sowie zusätzlich der Haut.
Die Wirkung von Apremilast gegen Psoriasis Arthritis wurde in mehreren großen klinischen Studien beschrieben. Die innovative Substanz mit dem Markennamen Otezla® ist ein sogenanntes orales „small molecule“. Es wirkt zentral im Entzündungsgeschehen ein und moduliert eine Vielzahl an Entzündungsmediatoren.
Psoriasis Arthritis – arthritische Gelenkbeschwerden und Hautbeteiligung
Psoriasis Arthritis ist eine komplexe und klinisch äußerst heterogene Erkrankung, die neben den typischen arthritischen Gelenkbeschwerden und der Hautbeteiligung – die sich in etwa 70 % der Fälle vor den Gelenksymptomen entwickelt – auch mit Enthesitis, Daktylitis, Nagelbefall bis hin zu axialer Beteiligung manifestieren kann.
Die Pathophysiologie der Psoriasis Arthritis ist noch immer nicht restlos geklärt. Neben genetischen Faktoren dürften Umweltfaktoren – wie Infektionen und Traumata – als Auslöser der Überaktivierung des Immunsystems eine Rolle spielen.
Psoriasis Arthritis – komplexes Entzündungsgeschehen
Der Psoriasis Arthritis scheint ein komplexes Entzündungsgeschehen zugrunde liegen. So kennt man bereits eine Reihe von inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen, die in den verschiedenen Manifestationsstellen der Psoriasis Arthritis – in unterschiedlicher Ausprägung – in erhöhten Spiegeln nachzuweisen sind: Neben TNF-α sind das auch IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-22, IL-23 und IFN-γ, die insbesondere sowohl in Hautläsionen als auch im Synovium betroffener Gelenke erhöht sind.
Apremilast bietet ein völlig neuer therapeutischer Ansatzweg, um in das Entzündungsgeschehen einzugreifen. Die sogenannte PDE-4-Blockade ist der zentraler Ansatzpunkt in der Entzündungskaskade.
Phosphodiesterase-Hemmer Apremilast
PDE-4 kommt eine zentrale Rolle in der Entzündungskaskade zu. PDE-4 ist die in Leukozyten dominante Phosphodiesterase, die für die Hydrolyse von cAMP (zyklisches Adenosinmonophosphat) zu AMP verantwortlich ist. Durch die Abnahme des intrazellulären cAMP fördert PDE-4 die Produktion von proinflammatorischen Mediatoren und vermindert die Entstehung antiinflammatorischer Prozesse.
Wenn es gelingt, PDE-4 spezifisch zu blockieren, ermöglicht das höhere PDE-4-Spiegel von cAMP, wodurch die Balance zwischen pro- und antiinflammatorischen Mediatoren wiederhergestellt wird.
Die oral zu verabreichende Substanz Apremilast ist ein selektiver PDE-4-Inhibitor, der über die PDE-4-Blockade eine cAMP-Erhöhung und daraus folgend eine Modulation jener pro- und antiinflammatorischen Mediatoren bewirkt, die am entzündlichen Geschehen der Psoriasis und der Psoriasis-Arthritis beteiligt sind.
Dabei kommt es zu einer signifikanten Reduktion von TNF-alpha, IL-6, IL-8, IL-17, IL-23 und anderer Entzündungsmediatoren und gleichzeitigem Anstieg des antiinflammatorischen IL-10.1, wobei Apremilast mit allen wichtigen Zytokinen interferiert.
In klinische Studien mit Psoriasis-Patienten zeigte sich eine Reduktion in der Expression proinflammatorischer Gene sowie eine reduzierte Infiltration der Haut mit Entzündungszellen (wie T-Zellen und dendritische Zellen).
Wirkung und Nebenwirkungen von Apremilast
Die Wirksamkeit auf psoriatische Hautläsionen konnte Apremilast in verschiedenen Untersuchungen beweisen. Die beiden ESTEEM 1- und 2-Studien mit Psoriasis Arthritis Patienten und Apremilast ergaben signifikante Erfolge der neuen Substanz. Besonders beeindruckend waren die guten Ergebnisse bei Nagelmanifestation und bei Kopfhaut-Psoriasis.
Zur Sicherheit von Apremilast präsentierten sich am häufigsten gastrointestinale Nebenwirkungen, gefolgt von Infektionen der oberen Atemwege und Kopfschmerzen. Diarrhö und Übelkeit waren in der Regel mild bis moderat und traten in den ersten 2 Behandlungswochen auf.
Alles in allem sehen Experten in Apremilast eine Substanz mit sehr gutem Sicherheitsprofil, bei der die laborchemischen Veränderungen – wenn überhaupt – nur minimal sind, sodass seitens der Zulassungsbehörden keinerlei Laborkontrollen vorgeschrieben wurden.
Literatur:
Schafer P. Apremilast mechanism of action and application to psoriasis and psoriatic arthritis. Biochem Pharmacol. 2012;83(12):1583–1590. doi:10.1016/j.bcp.2012.01.001
Schett G, Sloan VS, Stevens RM, Schafer P. Apremilast: a novel PDE4 inhibitor in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2010;2(5):271–278. doi:10.1177/1759720X10381432
Mease PJ. Apremilast: A Phosphodiesterase 4 Inhibitor for the Treatment of Psoriatic Arthritis. Rheumatol Ther. 2014;1(1):1–20. doi:10.1007/s40744-014-0005-4
Kavanaugh A, Cush JJ. Pregnancy: Data, Outcomes, and Treatment Paradigms in Rheumatology. J Rheumatol. 2015;42(8):1357–1358. doi:10.3899/jrheum.150566
Papp K, Reich K, Leonardi CL, et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, in patients with moderate to severe plaque psoriasis. Results of a phase III, randomized, controlled trial (Efficacy and Safety Trial Evaluating the Effects of Apremilast in Psoriasis [ESTEEM] 1). J Am Acad Dermatol. 2015;73(1):37–49. doi:10.1016/j.jaad.2015.03.049
