Ein tiefergehendes Verständnis des Zusammenwirkens von Arrestin und GPCR ist notwendig, um künftig noch nebenwirkungsärmere Medikamente entwickeln zu können.
An die eintausend Formen des Membranproteins GPCR gibt es im menschlichen Körper, insbesondere an sensorischen und neuronalen Prozessen sind sie beteiligt. Die Art und Weise der Interaktion zwischen Arrestin und GPCR hängt entscheidend vom jeweiligen Bindungsstadium ab, wie Forscher der Charité – Universitätsmedizin Berlin nun in der aktuellen Ausgabe des Fachmagazins Nature Communications* berichten.
Fast die Hälfte aller heute verschriebenen Arzneimittel entfaltet ihre Wirkung über sogenannte G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR). Diese Membranproteine übernehmen im gesamten Organismus die Steuerung sensorischer und physiologischer Reaktionen auf einen Reiz, beispielsweise beim Sehen und Schmecken oder bei der Regulation der Herzfrequenz. Das Protein Arrestin spielt eine Schlüsselrolle, wenn es darum geht, die Funktion und Signalgebung von GPCR in der Zelle zu kontrollieren. „GPCR sind das Ziel für breitgefächerte pharmakologischen Therapien. Daher ist es so wichtig, die Struktur und Funktionsweise der Membranproteine und ihre Interaktion auf molekularer Ebene komplett zu verstehen, um die Grundlage für bessere Medikamente mit geringeren Nebenwirkungen zu schaffen“, erklärt Dr. Martha Sommer, Leiterin der Arbeitsgruppe Arrestin am Institut für Medizinische Physik und Biophysik der Charité.
Einige Nebenwirkungen von Medikamenten, beispielsweise Morphinen, sind auf die Aktivierung eines bestimmten arrestinabhängigen Signalweges zurückzuführen. Durch die genaue Beobachtung des Zusammenspiels von Arrestin und GPCR konnten die Forscher nun entscheidende Rückschlüsse ziehen. „Wir haben uns gefragt, wie beide Proteine zueinander finden und was passiert, wenn sie einen Komplex bilden. Die Kristallstruktur des GPCR-Arrestin-Komplex hat uns auf die Idee gebracht, dass ein Teil des Arrestins, genannt C-edge, mit der Membran neben dem GPCR interagieren könnte“, so Dr. Sommer. „Mit Hilfe einer Kombination von Computersimulation, in Kooperation mit Dr. Jana Selent an der Universität Pompeu Fabra in Barcelona, und Biophysikalischen Methoden, wie zielgerichteten Fluoreszenz-Experimenten, konnten wir nachweisen, dass Schleifen des C-edge-Teils des Arrestins eine Verbindung mit der Membran eingehen.“ Eine solche Interaktion war bislang unbekannt und eröffnet ein neues Forschungsfeld hinsichtlich Membran und Membranfunktion. Ein tiefergehendes Verständnis des Zusammenwirkens von Arrestin und GPCR ist notwendig, um künftig noch nebenwirkungsärmere Medikamente entwickeln zu können. Das Team um Dr. Sommer ist bereits mit weiterführenden Studien zum Einfluss der Membranstruktur und Interaktionen im GPCR-Arrestin-Komplex befasst.
Literatur:
*Ciara C.M. Lally, Brian Bauer, Jana Selent & Martha E. Sommer. C-edge loops of arrestin function as a membrane anchor. Nature Communications, 2017 March 21. doi: 10.1038/ncomms14258.
