Transdermale therapeutische Systeme

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Transdermale therapeutische Systeme – lokale Anwendungen – haben eine lange Tradition und wurden mittlerweile als Membran- und Matrixpflaster weiter­entwickelt.

Lokalen Anwendungsformen von Arzneimitteln haben lange Tradition und wurden mittlerweile als Membran- und Matrixpflaster weiter­entwickelt. Einige Empfehlungen sind bei der Anwendung zu bedenken, denn Transdermale therapeutische Systeme haben ­klinisch relevante Besonderheiten.

Wegen ihrer selektiven Permeabilitätseigenschaften, stellt die Haut keine absolute, sondern nur eine relative Barriere dar, woran bekanntlich das Stratum corneum nicht unwesentlich beteiligt ist. Welche Weglänge muss eigentlich ein Arzneistoff von der verhornten Hautoberfläche bis in die Dermis zurück­legen, wo die Kapillaren erreichbar sind und damit der Blutkreislauf?

Die Distanzen sind an den für die Pflasteranwendung gewählten Körperstellen nicht sehr groß, denn dort ist die Epidermis dünn und die versorgenden Kapillaren nähern sich in der Dermis der Hautoberfläche bis auf etwa 150 µm. Geschichtlich betrachtet haben die lokalen Anwendungsformen von Arzneimitteln zumindest eine ebenso lange Tradition, wie die peroralen.

Man denke hierbei an Balsame und Harze, die noch heute in der Volksmedizin eine Rolle spielen. Zufällige Erkenntnisse stimulierten die Entwicklung transdermaler Applikationsformen, ebenso wurden Transdermale therapeutische Systeme gezielt erforscht.

 

Sprengstoffarbeiter und ­Nitratkopfschmerz

Nitrogylzerin ist nicht nur wegen seiner Explosivität riskant, sondern auch wegen der Leichtigkeit mit der das kleine Molekül die Haut durchdringen kann. Im 19. Jahrhundert erkannten die Arbeiter in Sprengstoff-Fabriken bald den Zusammenhang zwischen auftretenden Kopfschmerzen (Nitratkopfschmerz) und ihrer Arbeitsstelle.

Wie jeder Patient unter Nitrat-Therapie bestätigen wird, lässt der anfängliche Kopfschmerz nach mehrmaliger Anwendung nach. Dies war auch bei den Sprengstoffarbeitern am Dienstag oder Mittwoch jeder Arbeitswoche der Fall. Über den arbeitsfreien Samstag und Sonntag verlor sich jedoch die Kopfschmerztoleranz wieder und am Montag begannen die Schmerzen von Neuem.

Sie lösten das Problem dadurch, dass sie die Schweißbänder in den getragenen Hüten mit Nitroglyzerin-Staub einrieben und damit den Körper regelmäßig mit Nitrat versorgten. Aufbauend auf der sublingualen Nitrattherapie machte man sich bei der Entwicklung perkutan anwendbarer Nitrate die Erfahrung der Sprengstoffarbeiter zu Nutze.

Das erste Ergebnis war eine Nitroglyzerin-Salbe, bei der die Länge des Salbenstranges die Dosis definierte die dann am Bauch einzureiben war. Solche Salben gab es ab etwa 1980 auch in Österreich, wie z.B. die Isoket-Salbe. Als skurrile Begleiterscheinung solcher Anwendungsformen traten Nitratkopfschmerzen beim Sexpartner auf, ein weiterer Beweis für die gute Hautgängigkeit des Nitroglyzerins!

Mit zunehmenden Kenntnisstand über die perkutane Kinetik von Arzneistoffen konnte man Regeln für deren Auswahl aufstellen. Wirkstoffaufnahme durch die Haut Ein Stoffaustausch durch die Haut kann grundsätzlich über zwei Wege erfolgen:

  • transzellulär, wobei der Wirkstoff durch die Zellen wandert oder
  • interzellulär, wenn er über die verbindenden Lipidschichten des Str. corneum vordringt.

Nach heutigem Wissen penetrieren Stoffe über beide Wege, wobei der interzelluläre Weg quantitativ überwiegt. Schweißdrüsen, Haarfollikel und Hautporen sind für die Aufnahme von vergleichsweise geringerer Bedeutung. Für die Hautgängigkeit müssen gewisse stoffliche Grundvoraussetzungen gegeben sein:

  • Die therapeutische Dosis muss im Milligramm-Bereich liegen, damit die Pflastergröße begrenzt bleibt (bis 50 cm2 tolerabel);
  • kleine Moleküle penetrieren leichter (Molmasse soll 1.000 -500 g/Mol nicht überschreiten);
  • hohe Lipophilie (log P im Bereich 1-3) erleichtert die transzelluläre und interzelluläre Penetration;
  • hoher Dampfdruck und niedriger Schmelzpunkt (unter 200°C) erzeugen eine hohe thermodynamische Aktivität (Beispiel Nitroglyzerin) und bewirken entsprechend gute Überwindung von Membranen;
  • Länge der maximalen biologischen Halbwertszeit 6 bis 8 Stunden.

In den letzten 25 Jahren konnten sich eine Reihe von Wirkstoffen mit solchen Eigenschaften in Transdermalpflaster durchsetzen. Zwei unterschiedliche Pflastersysteme wurden dazu entwickelt.

 

Pflastersysteme als transdermale therapeutische Systeme

Zu Beginn lag der Schwerpunkt der Entwicklungen bei den sogenannten Membranpflastern, heute haben sich die robusteren und billiger herzustellenden Matrixpflaster durchgesetzt.

Membranpflaster: Hier befindet sich der Wirkstoff – meist in gelöster Form – in einem kleinen Depot und seine Freisetzung wird durch eine, zwischen Depot und Hautoberfläche platzierte, Kontrollmembran (bestehend aus Polyäthylen, Polypropylen) gesteuert. Ursprünglich trugen die ersten Membranpflaster die Zusatzbezeichnung Transdermale Therapeutische Systeme, heute verwendet man diesen Begriff als Gruppenbezeichnung für Membran- und Matrixpflaster.

  • Nachteilig ist die Empfindlichkeit der Kontrollmembran. Wird sie beschädigt, tritt der Wirkstoff unkontrolliert aus.
  • Zusätzlich notwendige Hilfsstoffe wie Äthanol und Lösungsverbesserer erhöhen die Zahl der verwendeten Stoffe, damit steigt das Irritationsrisikorisiko.
  • Die Pflaster sind dicker und ihr Tragekomfort nicht so günstig wie bei den Matrixsystemen.

Matrixpflaster: Sie sind wesentlich einfacher aufgebaut und enthalten eine begrenzte Zahl von Hilfsstoffen. Die Matrix besteht aus einer hochviskosen Polymerschicht mit Doppelfunktion: Sie fungiert als Wirkstoffträger und Klebeschicht zugleich. Über die eingesetzte Arzneistoffmenge und der Eigenschaft des Polymers lässt sich das Abgabeverhalten der Matrixpflaster steuern. Trotz des einheitlichen Aufbaues mit

  • Abdeckfolie
  • Matrix- bzw. Klebeschicht
  • Klebeseitefolie

kann die Feinstruktur von Matrixpflastern sehr unterschiedlich ausfallen. Beispielsweise weisen einige Pflaster mehrere hintereinander geschaltene wirkstofftragende Matrixschichten auf, welche auf der Haut­seite von einer wirkstofffreien Klebeschicht abgeschlossen werden.

  • Vorteilhaft ist ihre mechanische Robustheit, man kann sie sogar mit einer Schere teilen;
  • sie sind mit 100μm äußerst dünn und haben deshalb einen großen Tragekomfort;
  • und sie können dank des einfacheren Aufbaues kosten­günstiger angeboten werden als die Membranpflaster.
  • Transdermalpflaster haben sich in einigen Indikationen schon bewährt, in einigen anderen stehen sie erst seit kurzer Zeit in Verwendung.

 

Transdermalpflaster im Überblick

Transdermale therapeutische Systeme wurden in Pflasterform in den 1980er Jahren entwickelt. Im Aufbau sind alle Pflaster grundsätzlich gleich: Jedes Pflaster enthält in der Arzneiform einen Wirkstoffüberschuss als »Energiequelle« und eine »Freigabekontrolle« in Form einer Membran oder Matrix. Viel zu wenig bewusst ist, dass während der Tragezeit nur 10 bis 20% der gespeicherten Wirkstoffmenge tatsächlich in den Kreislauf gelangt und der Rest der hoch wirksamen Arzneistoffe im Pflaster verbleibt und mit diesem in den Müll, oder – noch schlechter – in das Abwasser gelangt. Im Prinzip wird die Resorption zweifach kontrolliert:

  • Zuerst durch die Pflastertechnologie,
  • dann durch die Hautbarriere.

Voraussetzung für gleichmäßige Blutspiegel ist, dass die Wirkstofffreigabe aus dem Pflaster langsamer verläuft, als der Übertritt von der Haut in den Kreislauf. Ansonsten würden Hautzustand, Hautfeuchtigkeit und -dicke einen erheblichen Einfluss auf die Kinetik nehmen. Zu den ersten Einführungen mit dieser neuen Abgabeform zählten:

  • Scopolamin (Scopoderm® n.l.)
  • Nitroglyzerin (Deponit®, Nitroderm®, Nitrodur®)
  • Nikotin (Nicorette®, Nicotinelle®)

Bei Scopolamin wollte man mittels Pflaster die geringe therapeutische Breite in den Griff bekommen, bei den beiden anderen Wirkstoffen die kurze Wirkdauer verlängern. Alle drei Moleküle bringen fast ideale Eigenschaften im Sinne der Anforderungen mit. In weiterer Folge wurde die Pflastertechnologie erfolgreich auch für andere, scheinbar nicht so gut geeignete, Moleküle eingesetzt, wie z.B.:

  • die Hormonsubstitution bzw. spätere hormonelle Kontrazeption,
  • Schmerztherapie,
  • Hormontherapie des Mannes,
  • die Behandlung der Inkontinenz,
  • die Therapie des M. Parkinson.

 

Transdermale therapeutische Systeme und klinisch relevante ­Besonderheiten

Wenn Transdermale therapeutische Systeme als Pflaster erstmals angewendet werden, vergehen mehrere Tage bis zur Ausbildung maximaler Plasmaspiegel. Nach einem Pflasterwechsel können die bisher erreichten maximalen Spiegel weiter ansteigen. Wechselt der Patient transdermale therapeutische Systeme, verhindert das gebildete Wirkstoffdepot in der Haut den Abfall der Blutspiegel und überbrückt die Phase des Anflutens des zweiten Pflasters.

LevonorgestrelNach Gabe des ersten Pflasters braucht es zwei Tage um konstante Plasmaspiegel zu erreichen. Nach der zweiten Pflasterapplikation erhöht sich die Plasmakonzentration nochmals, um nach dem Ablösen entsprechend der Halbwertszeit abzufallen. Levonorgestrel ist z.B. Bestandteil von Femseven®-Depotpflastern, die eine Tragedauer von 7 Tagen aufweisen.

Fentanyl: Beim Einsatz von Fentanyl werden nach 12 Stunden analgetische Spiegel erreicht, nach 24 Std. maximale (beispielsweise Durogesic® SMAT 25μg/h).

Buprenorphin: Nach einmaliger Applikation eines Pflasters (Transtec® 70Mg/h) steigen die Plasmaspiegel über den gesamten Anwendungszeitraum von drei Tagen an. Ersetzt man das Pflaster durch ein neues, setzt sich der Plasmaspiegel­anstieg weiter fort. Laut Hersteller wird frühestens nach sieben Tagen ein konstant hohes Niveau erhalten. Das bedeutet aber andererseits, dass eine zu Therapiebeginn festgestellte analgetische Wirkung später mit überhöhten Plasmaspiegel aufrechterhalten wird. Die konstante Wirkstoffabgabe aus der Haut in den systemischen Kreislauf ermöglicht die Ausbildung eines weitgehend konstanten Blutspiegel über die Zeit.

Ein Beispiel für die damit verbundenen Vorteile ist »Rotigotin« (Neupro®), denn es ermöglicht die Zufuhr eines Dopaminagonisten ohne pulsatile Schwankungen. Sie werden für die »On-/Off-Phänomene« in der Therapie des M. Parkinson verantwortlich gemacht.

Bei den Nitratpflastern hat sich hingegen der gleichmäßige Wirkstoffspiegel als Nachteil erwiesen. Denn bei der Nitrattherapie ­bedingen linear gleichbleibende Plasmaspiegel Wirkverlust ­(Nitrattoleranz)!

 

Wie verträglich transdermale therapeutische Systeme sind

Abgesehen vom eigentlichen Wirkstoff sind es vor allem die Pflasterhilfsstoffe, welche zu Hautreizungen und allergischen Reaktionen führen können, wie sie schon seit Jahren bei Wundschnellverbänden bekannt sind. Die Hautverträglichkeit wird hauptsächlich durch die verwendeten Kleber- und Matrixmaterialien bestimmt. Die Klebestoffe sind hochviskose Polymere, welche technologisch mehrere Anforderungen erfüllen müssen. So sollen sie n beim Anbringen eine ausreichende Anfangsklebrigkeit sicher stellen, n durch das nötige längere Anpressen bei der Applikation (etwa 30 Sekunden) ausreichendes Haftvermögen entwickeln und schließlich n über eine innere Festigkeit, Kohäsion genannt, verfügen. Durch kombinierte Matrix- und Kleberschichten mit Acrylsäure- und Metacrylsäure-Copolymere lassen sich diese Anforderungen erfüllen, wobei Allergien bisher nicht beobachtet werden konnten. Wechsel auf andere ­Pflasteranbieter? Inzwischen gibt es schon einige generische Pflaster, womit sich die Frage nach der Austauschbarkeit der jeweiligen Präparate stellt. Wie Abbildung 1 bei den Freigaberaten zeigt, können zwischen den einzelnen Pflastern – trotz vermeintlichem gleichem Aufbauprinzip (Matrix- oder Membranpflastern) – unterschiedliche Abgaberaten bestehen. Dafür verantwortliche Faktoren sind: n Die Verwendung des Wirkstoffes in ionischer oder nicht- ionischer Form, n ein unterschiedliches Verhält- nis hydrophiler oder lipophiler Matrixsysteme, n differierende Dicke und Schichtung der Matrix- bzw. Membran. Dies erfordert ggf. eine ärztliche Neueinstellung der Dosierung, bzw. die Überprüfung auf eventuelle Lokalreaktionen.

Quelle und weitere Informationen:

Transdermale Therapeutische Systeme – ein Streifzug durch die Pflasterszene. Mag. pharm. Dr. Alfred Klement. MEDMIX 07-08/2006

http://molinterv.aspetjournals.org/ cgi/content/full/4/6/308

Transdermale Therapeutische Systeme als Transdermalpflaster DAZ, 31, 4295-4301 (2005)

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Axel Rhindt

MEDMIX-Redaktion, AFCOM Digital Publishing Team

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