Tofacitinib – JAK-Hemmer bei Rheumatoider Arthritis

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Unlängst wurde der Zulassungsantrag für den oralen JAK-Hemmer Tofacitinib bei der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) eingereicht. Tofacitinib ist bereits in 45 Ländern zugelassen.

 

Der Zulassungsantrag für Tofacitinib bei der EMA basiert auf den klinischen Daten des globalen Phase 3 ORAL (Oral Rheumatoid Arthritis Phase 3 TriaLs) Studienprogramms mit über 6100 Patienten, das aus sechs bereits abgeschlossenen klinischen Studien sowie zwei offenen langfristigen Erweiterungsstudien, von denen noch eine läuft, besteht. Tofacitinib wurde erstmals 2012 in den USA zugelassen, seither wurden über 50.000 Patienten weltweit mit dem JAK-Hemmer behandelt.

 

Rheumatoide Arthritis und der Tumor-Nekrose-Faktor

In der Behandlung Rheumatoider Arthritis gab es in den vergangenen Jahren gewaltige Fortschritte – vor allem durch Biologika. Die empfohlenen Therapieziele werden aber bei vielen Patienten z.B. durch Adhärenzprobleme, mangelnde Wirksamkeit, Methotrexat-Kontraindikation oder -Unverträglichkeit nicht erreicht.

Die langandauernden Entzündungsprozesse der Rheumatoiden Arthritis verursacht starke Schmerzen und zerstört allmählich die Gelenke der Betroffenen. Viele Rheumapatienten haben einen erhöhten Spiegel eines bestimmten Zytokins im Körper – dem sogenannten Tumor-Nekrose-Faktors (TNF). Dieser Botenstoff wird von Immunzellen gebildet und ist unter anderem für die schmerzhaften Symptome verantwortlich. Die Behandlung mit anti-TNF-Antikörpern neutralisiert die Signalwirkung des TNF und lindert so die Leiden der Betroffenen. Zeigt diese mittlerweile als Standard eingesetzte Behandlung keine Wirkung, müssen alternative Behandlungsmethoden zur Anwendung kommen.

 

Tofacitinib als Tablette einzunehmen

Der als Tablette einzunehmendem Medikament Tofacitinib ist ein sogenanntes Small Molecule, das als Hemmstoff der Januskinasen die Produktion proinflammatorischer Zytokine hemmt. Dieses Wirkprinzip war schon in der Vergangenheit in der Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) in verschiedenen Untersuchungen wirksam.

Die Hemmung der intrazellulären Januskinasen ist allerdings ein neuartiges Therapieprinzip bei Patienten mit rheumatoider Arthritis. Als erster Vertreter der sogenannten JAK-Hemmer (Januskinase) hat sich Tofacitinib vor allem bei jenen Patienten bewährt, die auf Methotrexat und Biologika nicht ausreichend angesprochen hatten.

Dabei kommt der JAK-Hemmer sowohl in der Kombinationstherapie mit Methotrexat und andere DMARD als auch in der Monotherapie zum Einsatz. Tofacitinib ist übrigens ohne Kühlung haltbar.

 

Erfahrungen mit der Kombination aus Methotrexat und Tofacitinib

2013 publizierten Forscher – federführend von der Charitè in Berlin – Ergebnisse einer sechsmonatigen Studie mit 399 Patienten aus13 Ländern. Die Studienteilnehmer litten an einer mittelschweren bis schweren Form der rheumatoiden Arthritis und wurden mit einer Kombination aus Methotrexat – dem Standardwirkstoff zur Behandlung von Rheuma – und dem JAK-Hemmer. Tofacitinib ist ein Kinase-Hemmstoff, der die speziellen Enzyme hemmt, die für Entzündungsreaktionen bei der rheumatoiden Arthritis mit verantwortlich sind. Werden diese sogenannten Janus-Kinasen ausgebremst, dämpft dies die schmerzhaften Immunreaktionen.

Die Studie konnte beweisen, dass die Kombination von Methotrexat und Tofacitinib eine hohe Wirksamkeit bei der Behandlung rheumatoider Arthritis zeigt. Selbst bei Patienten, die auf eine Standardbehandlung mit anti-TNF-Antikörpern nicht ansprachen, war die Kombination von Methotrexat und Tofacitinib wirksam.

Nach einem halben Jahr kam es bei mehr als der Hälfte der Patienten zu einer Besserung der Ausgangssymptome über 50 Prozent. Somit konnten die schmerzhaften Gelenkentzündungen auch bei einer schwer zu therapierenden Patientengruppe effizient angewendet werden.

 

Tofacitinib als Monotherapie

In einer Analyse mit gepoolten Daten aus drei Phase III-Studien aus dem ORAL-Studienprogramm wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der Tofacitinib-Monotherapie mit der oben beschriebenen Kombinationstherapie mit nicht-biologischen DMARDs bei Patienten mit unzureichendem Methotrexat-Ansprechen untersucht. Nach drei Monaten zeigte sich eine vergleichbare Wirksamkeit zwischen der 2 x täglichen Gabe einer Tofacitinib-Monotherapie und der Kombinationstherapie. Die Tofacitinib-Monotherapie brachen weniger Patienten ab als bei der Kombinationstherapie. Real-World-Daten zur Rheumatoiden Arthritis aus den Datenbanken JointMan® bzw. Optum Research zeigen, dass der JAK-Hemmer häufiger in Monotherapie als in Kombination mit Methotrexat – und monotherapeutisch auch häufiger als Biologika – eingesetzt wird.

 

Kontraindikationen, Wechselwirkungen und unerwünschte Wirkungen

Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Kopfschmerzen und Durchfall sowie Blutdruckanstieg und erhöhten Cholesterolwerte gehören zu den häufigsten möglichen unerwünschten Wirkungen. Etwa 3 Prozent der behandelten Patienten bekamen eine schwere Infektion, etwa 1 Prozent entwickelte hellen Hautkrebs. Grundsätzlich ist die Rate an schweren unerwünschten Nebenwirkungen vergleichbar mit der von Biologika. Vor Behandlungsbeginn ist ähnlich wie bei Biologika eine Untersuchung auf Tuberkulose und Herpes zoster angezeigt.

 

 

Quellen und weitere Informationen:

http://rheumatologie.charite.de/

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(12)61424-X/fulltext

http://www.pharmazeutische-zeitung.de/?id=44408

www.pfizer.com

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