Resistenz gegen Antibiotika

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Der Problematik der Entwicklung von antimikrobieller Resistenz gegen Antibiotika wird heutzutage weltweit eine hohe Aufmerksamkeit geschenkt.

Die Verwendung von Antibiotika und die Entwicklung von ­Resistenz gegen Antibiotika sind klar miteinander verknüpft. Mit dem verstärkten Einsatz von Antibiotika, für Therapie wie auch Prophylaxe geht eine ­Zunahme von resistenten Erregern einher. Infektionen mit diesen ­Erregern können zu erhöhter Morbidität und Letalität führen. Bedeutsam in diesem Zusammenhang ist darüber hinaus die Erhöhung der Betreu­ungs­kosten durch eine Resistenz gegen Antibiotika, diesbezüglich liegen vorwiegend für MRSA (Methicillin resistente ­Staphylokokkus aureus) beeindruckende Daten auf. Mit einer Multiresistenz entsteht das Problem des eingeschränkten antibiotischen Armentariums. Vor allem auf dem Sektor der gramnegativ wirksamen Antibiotika ist vorerst nicht mit Neuentwicklungen zu rechnen, während es diesbezüglich bei grampositiv wirksamen Substanzen (Linezolid, Daptomycin) zu einer Entspannung gekommen ist.

 

Resistenz gegen Antibiotika mit rationalem Wirkstoffeinsatz begegnen

Umso mehr ist es von zentraler Bedeutung, Resistenzentwicklungen durch rationalen Antibiotikaeinsatz zu verhindern und daneben durch krankenhaushygienische Maßnahmen eine Ausbreitung dieser Erreger zu verhindern. Der Einsatz einer adäquaten antimikrobiellen Chemotherapie ist bei schweren Infektionen ein gut belegter Faktor zur Verbesserung der Prognose. Da­rüberhinaus ist auch der Zeit­faktor entscheidend.

Nur die Kenntnis der möglichen Erreger und ihre zu erwartende Empfindlichkeit ermöglicht die richtige Therapieentscheidung. Resistenzberichte können den klinisch tätigen Ärzten diese ­Informationen zur Verfügung stellen. Für den mitteleuropäischen Raum existieren über die Paul Ehrlich Gesellschaft (PEG) bereits seit 1975 Resistenzdaten. Seit 2004 werden auch österreichische Resistenzdaten im Bericht AURES publiziert. Neben globalen Trends, deren Kenntnis in Zeiten regen Tourismus nicht unwesentlich ist, spielen für Therapieentscheidungen ­lokale Daten eine große Rolle.

Beispielhaft die Situation bei MRSA, wo es weltweit höchst unterschiedliche Resistenzquoten gibt. (Österreich ca. 14%; NL < 1%). Selbst innerhalb eines Krankenhauses können abteilungsdifferente Antibiotikaverordnungsstrategien zu Unterschieden in der Resistenzsituation führen. Dies ist für Pseudomonas aeruginosa an Intensivstationen in Abhängigkeit der Cephalosporinverordnung beschrieben. Im Folgenden sollen zwei bedeutende Problemerreger bzw. Resistenzphänomene abgehandelt werden.

 

Escherichia coli mit Extended spectrum β-lactamase (ESBL)-Produktion

Seit den 60er Jahren des 20. Jahrhunderts sind unterschiedliche β-Lactamase-Typen bei gramnegativen Bakterien bekannt (z.B. SHV-β-Lactamase, CTX-M-β-Lactamase, OXA-β-Lactamase). Die ersten Extended spectrum β – Lactamasen (ESBL) sind durch Punktmutationen aus den »klassischen« β-Lactamasen entstanden, dies ist seit 1980 bekannt. Die Gene sind auf Plasmiden ­kodiert, Übertragungen derselben können sowohl auf die gleiche Spezies als auch Speziesgrenzen überschreitend erfolgen.

Extended spectrum β-Lactamasen (ESBL) verdanken ihren Namen »erweitertes Spektrum« der Tatsache, dass sie auch Breitband-Cephalosporine der 3. und 4. Generation inaktivieren. Demnach stehen für die Therapie nur wenige Substanzen zur Verfügung. Neben der Resistenz gegenüber β-Lactamantibiotika finden sich auch erhöhte Resistenzen gegenüber anderen Substanzgruppen wie beispielsweise Chinolonen und SMX TMP.

ESBL-Bildner finden sich im gramnegativen Bereich, speziell bei Escherichia coli, Klebsiella spezies aber auch bei Salmonella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Serratia und Pseudomonas spp. Das Hauptproblem findet sich aber derzeit bei E. coli. Der breite Einsatz von Cephalosporinen der 3. Generation, dies auch bei oral verfügbaren Präparaten, die häufig in der Pädiatrie verordnet werden, wird in der Literatur mit einer steigenden Prävalenz in Verbindung gebracht. Rice konnte bereits 1996 bei Klebsiellen einen Rückgang der ESBL-Prävalenz durch Reduktion des Cephalosporinverbrauches (3. Generation) und Substanzumstellung auf β-Lactam/β-Lactamaseinhibitor-Kombinationen zeigen.

Darüber hinaus spielen Übertragungen im Krankenhaus eine große Rolle. In erster Linie finden sie über die Hände des Personals statt. Anhand eigener Daten liegt das Risiko, den Keim nach einer Woche gemeinsamer Unterbringung mit einem ESBL-Patienten zu erwerben bei 8,2%. Langer Krankenhaus-, Intensiv- oder Pflegeheimaufenthalt erhöhen das Risiko einer ESBL-Kolonisation/Infektion ebenso wie häufig vorangegangene Antibiotikatherapien. Im eigenen Krankengut stellte sich bei einer Fall-Kontroll-Studie die Immobilität des hospitalisierten Patienten als ­einer der Hauptrisikofaktoren heraus.

Andere Resistenzdaten konnten zeigen, dass E. coli-Stämme aus dem Urin bei hospitalisierten Patienten verglichen mit ambulanten Patienten (10% vs. 4,4%) in einem deutlich höheren Prozentsatz ESBL bilden. Bei der Hälfte der erstentdeckten ESBL-Patienten liegt nur eine Kolonisation vor. Zu 2/3 findet sich der primäre Nachweis im Harn, demnach ist die Harnwegsinfektion in unserem Krankengut führend. Grundsätzlich stellt nur eine klinisch relevante Infektion, nicht aber eine Kolonisation, eine Indikation zur antibiotischen Therapie dar. Als Mittel der ersten Wahl. bei schweren Infektionen gelten Antibiotika aus der Gruppe der Carbapeneme. Wegen des schmäleren Wirkungsspektrums (geringe Wirkung auf Pseudomonas aeruginosa) ist Ertapenem zu favorisieren, aber eine Empfindlichkeitstestung zu fordern. Tigecyclin stellt eine gute Therapiealternative dar.

Vorsicht ist bei β-Lactam/β-Lactamaseinhibitoren geboten, welche in vitro gegen ESBL empfindlich, in vivo allerdings nur fraglich wirksam sind. Eine große Herausforderung ist die Therapie von leichten, potenziell oral behandelbaren Infektionen. Eine Therapie laut Antibiogramm mittels Chinolonen, Doxycyclin oder SMX- TMP ist gegebenenfalls möglich. Die klinische Effektivität von in vitro wirksamen Substanzen wie Fosfomycin oder Pivmecillinam ist bei ESBL E. coli fraglich, große Studien zur Effizienz einer oralen Therapie fehlen noch. Ebenso fehlen Studien für die Eradikation eines enteralen Trägertums.

 

HA-MRSA (Hospital Acquired) und CA-MRSA (Community Acquired)

MRSA – Methicillin Resistenter Staphylokokkus Aureus) ist zu einer aus dem medizinischen Alltag nicht mehr wegdenkbare Abkürzung geworden. Die Spitalsvariante (health care assoziiert) der Resistenz gegen Antibiotika ist eine Multiresistenz die nicht nur β-Lactamantibiotika betrifft, sondern auch in hohem Ausmaß Chinolone, Makrolide, Aminoglycoside, aber auch Lincosamine wie Clindamycin. Kolonisationen und Infektionen sind mit klar definierten Risikopopulationen assoziiert.

Gehäufte Antibiotikavortherapien, multiple Aufenthalte in Spitalbetreuung, aber auch chronische Hautdefekte und langzeitliegende Devices wie Harnblasenkatheter oder PEG-Sonden erhöhen das Risiko der Resistenz gegen Antibiotika im Zusammenhang. Die Raten an Methicillinresis­tenz unter Staphylokokkus aureus-Isolaten ist im europäischen Raum höchst unterschiedlich verteilt und spiegelt die unterschiedlichen Hygienestrategien zur Prävention wider. Als besonders positives Beispiel können die Niederlande mit < 1% MRSA ­Rate angeführt werden, das ­Hygieneregime ist seit Jahren sehr streng. Vor Einführung rigider Maßnahmen fanden sind mit Rest-Europa vergleichbare MRSA-Raten.

Der Grund für die Reduktion bei den Nachweisen liegt wahrscheinlich in der Umsetzung der »search and destroy«-Strategie. Die Standbeine sind die frühzeitige Erkennung eines MRSA-kolonisierten/infizierten Patienten, ­dadurch eine rasche Durchführung adäquater Hygienemaßnahmen und Therapien, sowie der Versuch der Keim-Eradikation.

 

Das Problem der Resistenz gegen Antibiotika bei CA-MRSA

Neben den Glycopeptiden Vancomycin und Teicoplanin, beide ohne relevante Resistenzen bei MRSA-Isolaten aus Europa, stehen neuere Substanzen wie Linezolid und Daptomycin für die Therapie von Infektionen zur Verfügung. Das neue MRSA-Problem ist der CA-MRSA, die community-aquirierte Variante. Diese genetisch und epidemiologisch unterschiedliche Variante trifft Patienten ohne das altbekannte ­Risikoprofil, es finden sich besonders häufig Kinder und junge Erwachsene ohne jegliches Gesundheitsrisiko.

CA-MRSA verursachen Haut- und Weichteilinfektionen (Abszesse, Furunkulosen) welche die Tendenz zu langwierigen Verläufen zeigen. Schwerste Krankheitsbilder wie nekrotisierende Pneumonien sind auch beschrieben. CA-MRSA sind in der Lage, Panton-Valentine-Leukocidin (PVL) zu produzieren, welches die Makrophagenfunktion schädigt.

Neben CA-MRSA können auch ­methicillinempfindliche Stämme (< 1%) das PVL-Gen tragen. C­A-MRSA können auch andere Pathogenitätsfaktoren tragen, unter anderem die Adhäsionsfähigkeit erhöhende. Dies erleichtert den Staphylokokken die weitere Ausbreitung. In den USA haben sich CA-MRSA bereits zu einem bedeutendem Resistenzproblem entwickelt, in unterschiedlichen Kliniken werden bereits > 80% der Staphylokokkeninfektionen der Haut/Weichteile durch CA-MRSA verursacht.

In Europa sind CA-MRSA weniger weit verbreitet, die wahre Größe des Problems ist jedoch noch nicht klar, da im niedergelassenen Bereich bei Haut/Weichteilinfektionen nicht routinemäßig mikrobiologische Kulturen gewonnen werden. Bei Verdachtsmomenten wie chronisch rezidivierenden Hautinfektionen ist dies jedoch notwendig. Weitere Verdachtsmomente auf Infektion mit CA-MRSA sind Reisetätigkeit in hochendemische Regionen (z.B. USA) oder Kontakt zu bekannten Trägern.

Ein weiterer Unterschied zum Krankenhaus-assoziierten MRSA besteht durch die fehlende Multi-Resistenz gegen Antibiotika. Neben Oxacillin ­bestehen phänotypisch nur eine oder zwei weitere Resistenzen, wobei dies bei der Betrachtung der Antibiogramme auffallend ist und zu weiterer Diagnostik durch PCR führen sollte. Therapeutisch ist das chirurgische Management von zentraler Bedeutung, antibiotisch zeigen sich neben den Glykopeptiden Vancomycin/Teicoplanin, dem Oxazolidinon Linezolid auch Clindamycin, SMX TMP und Doxycyclin wirksam. Bei erkanntem Träger ist eine Umgebungsuntersuchung auf weitere Betroffene unter nahen Kontaktpersonen sinnvoll, bei positivem Trägerstatus wird derzeit auch der Versuch der Eradikation mit Mupirocin nasal und antiseptischen Waschungen empfohlen.

Quelle: Differenzierter Antibiotikaeinsatz – Resistenz gegen Antibiotika. OA Dr. Viktor Lenhart. MEDMIX 1-2/2008

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Axel Rhindt

MEDMIX-Redaktion, AFCOM Digital Publishing Team

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