Biomarker helfen Ärzte, den Prostatakrebs-Verlauf besser vorherzusagen sowie zwischen aggressiven und weniger aggressiven Tumoren zu unterscheiden.
Viele Ärzte sowie Patienten mit Prostatakrebs stehen nach der Diagnose vor schwierigen Entscheidungen. Ist eine Operation oder eine Strahlentherapie notwendig? Oder reicht es, lokal begrenzten Tumoren aktiv zu überwachen? Hier können Biomarker wichtige Unterstützung bieten, um den jeweiligen Prostatakrebs-Verlauf besser vorauszusagen. Schließlich kann das auch erhebliche Nebenwirkungen invasiver Therapien vermeiden.
Ein internationales Team von Krebsforschern hat nun das Tumorerbgut von fast 300 Prostatakrebs-Patienten unter die Lupe genommen. Dabei fanden die Wissenschaftler heraus, dass ein erbgutveränderndes Enzym für die früh auftretenden Mutationen verantwortlich ist. Sie entdeckten außerdem einen möglichen Biomarker, der früh auf aggressiven Verlauf der Erkrankung hinweisen könnte und entwickelten anhand der Mutationsmuster aller Patienten ein Computermodell, das Ärzten dabei hilft, besser zwischen aggressiven und weniger aggressiven Tumoren zu unterscheiden.
Denn um Patienten besser beraten zu können, wäre grundsätzlich extrem hilfreich, Biomarker zu kennen, um den Prostatakrebs-Verlauf vorauszusagen. Schließlich würde das Ärzten dabei helfen, zwischen aggressiven und weniger aggressiven Tumoren zu unterscheiden.
Prostatakrebs-Verlauf und molekulare Analysen
Gemeinsam mit Wissenschaftlern von der Universität Kopenhagen sowie vom European Molecular Biology Laboratory (EMBL), dem Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, dem Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik sowie der Charité Universitätsmedizin in Berlin haben Clarissa Gerhäuser und Kollegen vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) nun das Erbgut von Prostatakrebs einer umfassenden molekularen Analyse unterzogen.
Die Untersuchung schloss fast 300 Patienten ein, von denen ein Großteil bereits vor dem 55. Lebensjahr an Prostatakrebs erkrankt war. Die Wissenschaftler kombinierten Sequenzanalyse mit Untersuchungen der Genaktivität und der epigenetischen Markierungen, die an das Erbgut angeheftet sind.
„Wir haben uns besonders auf sehr frühe Tumoren konzentriert um herauszufinden, was überhaupt dazu führt, dass Prostatakrebs entsteht. Beim Vergleich mit bereits weiter fortgeschrittenen Tumoren konnten wir dabei beobachten, wie im Verlauf der Tumorevolution quasi im Uhrzeigertakt neue Mutationen hinzukommen“, erklärt Gerhäuser.
APOBEC-Enzyme
Die meisten dieser frühen Mutationen gehen vermutlich auf das Konto bestimmter Enzyme: Die Gruppe der APOBEC-Enzyme ist Bestandteil des angeborenen Immunsystems der Säugetiere. Sie schädigen das Erbgut bestimmter Viren und reduzieren so deren Lebensfähigkeit. Andererseits sind überaktive APOBEC-Enzyme bereits als Ursache krebsfördernder Mutationen aufgefallen. „Wir gehen davon aus, dass APOBEC die Prostatazellen langsam, aber konstant verändert – jedes Mal, wenn sich die Zelle teilt“, sagt Koautor Jan Korbel vom EMBL. Sowürden sich im Prostatakrebs-Verlauf von vielleicht 20 Jahren vielleicht 10 bis 20 Mutationen ansammeln.
„Das häufigste Onkogen bei Prostatakrebs entsteht durch eine bestimmte Fusion von Genen. Ob APOBEC dahinter steckt, können wir nicht mit Sicherheit sagen. Aber es gibt einen starken Zusammenhang zwischen solchen Genfusionen und der APOBEC-Aktivität“, erklärt Studienleiter Joachim Weischenfeldt, Rigshospitalet und Universität Kopenhagen sowie Charité Universitätsmedizin Berlin.
ESRP1 – Onkogen bei Prostatakrebs
Die Forscher haben auch ein mutmaßliches neuartiges Onkogen bei Prostatakrebs – ESRP1 – gefunden, das mit sehr schnell teilendem und hochaggressivem Prostatakrebs assoziiert ist. Die Korrelation zwischen Aggressivität und der Verdopplung des ESPR1-Gens konnten die Wissenschaftler an einer Sammlung von fast 12.000 Gewebeproben von Prostatatumoren bestätigen. Die ESPR1-Mutation ist ein aussichtsreicher Kandidat für einen Prognosemarker, der bereits im frühen Stadium der Krebserkrankung nachweisbar ist.
Anhand von epigenetischen Markern entwickelte Clarissa Gerhäuser „PEPCI“, einen epigenetischen Prostatakrebs-Index, der eine einfache Vorhersage der Tumoraggressivität erlaubt. Unter Berücksichtigung von PEPCI und Genexpressionsmustern konnte das Forscherteam die Tumoren in vier Gruppen aufteilen, die sich im Verlauf der Erkrankung unterscheiden. Die aggressivste Gruppe umfasst die Tumoren mit der ESPR1-Mutation.
Computermodell PRESCIENT
Alle bei der Analyse gefundenen Mutationen speisten die Forscher in ein „PRESCIENT“ getauftes Computermodell ein, das bei der Vorhersage helfen soll, wie sich Prostatakrebs bei einem bestimmten Patienten entwickeln wird.
„In den kommenden Jahren werden wir Daten von mehreren tausend weiteren Patienten sammeln und PRESCIENT damit füttern. Das wird das Modell weiter erheblich verbessern“, sagt Thorsten Schlomm von der Charité, Universitätsmedizin Berlin, ebenfalls Seniorautor der Studie, und erklärt: „Hat ein Patient einen bestimmten Satz von Mutationen, so können wir mit PRESCIENT vorhersagen, welche Mutation am wahrscheinlichsten als nächste auftritt und auch, ob und wie sie sich auf die klinische Situation des Patienten auswirken wird.“
PRESCIENT wird derzeit in der Charité in Berlin in die klinische Versorgung implementiert. In etwa zwei bis drei Jahren könnte das Modell als integraler Bestandteil der Klinikprozesse umgesetzt sein. Die Studie ist das Ergebnis einer großen transnationalen Zusammenarbeit zwischen Wissenschaftlern aus Deutschland, Norwegen, Kanada und Dänemark.
Literatur:
C. Gerhäuser et al.: Molecular Evolution of early onset prostate cancer identifies molecular risk markers and clinical trajectories. Cancer Cell 2018, DOI: 10.1016/j.ccell.2018.10.016
Quelle: Deutsches Krebsforschungszentrum www.dkfz.de
