Zur Pankreaskarzinom-Therapie zeigte nun ein neues Therapiekonzept, bei dem der BRD4-Inhibitor JQ1 mit dem HDAC-Inhibitor SAHA kombiniert wurde, vielversprechende Ergebnisse.
Das Pankreaskarzinom ist eine der aggressivsten und am schwierigsten zu behandelnden Tumorarten. Vor allem bei fortgeschrittenen Tumoren ist die hohe Therapieresistenz ein großes Problem. Forscher am Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München (TUM) haben hierzu in Zusammenarbeit mit einem Team der Stanford Universität einen konzeptionell neuen Therapieansatz untersucht, der vor allem epigenetische Mechanismen einbezieht. Er zeigte Wirkung gegen Pankreas- sowie Lungenkarzinome im tierexperimentellen Ansatz. Ihre Ergebnisse wurden jetzt in Nature Medicine veröffentlicht.
Pankreaskarzinom-Therapie bis jetzt noch wenig erfolgreich
Das Pankreaskarzinom – Bauchspeicheldrüsenkrebs – ist ein hochaggressiver Tumor mit bisher wenig erfolgreichen Pankreaskarzinom-Therapie-Ansätzen. Hierfür verantwortlich ist unter anderem eine ausgesprochen hohe Resistenz der Tumore gegenüber jeglichen Chemo- und Strahlentherapien.
Neuere Studien zu den genetischen Veränderungen im den Tumorzellen weisen darauf hin, dass nicht nur Mutationen in bekannten Krebsgenen wie zum Beispiel RAS (das Proto-Onkogen Rat sarcoma) und MYC eine Rolle spielen.
Auch epigenetische Faktoren, die Chromosomen und die DNA modifizieren und damit die Aktivität von Genen beeinflussen ohne dass die DNA-Sequenz verändert wird, werden zunehmend als zentrale Schaltstellen für zahlreiche Tumoreigenschaften auch bei Pankreaskarzinom identifiziert.
Wichtige Rolle von epigenetischen Mechanismen – der BRD4-Inhibitor JQ1 (Bromodomain-Inhibitor)
In der nun veröffentlichten Studie untersuchte ein Team aus Wissenschaftlern mehrerer Kliniken und Institute des Klinikums Rechts der Isar und der Stanford Universität unter Federführung von Prof. Dr. Jens Siveke von der II. Medizinischen Klinik und Pawel Mazur und Julien Sage von der Stanford Universität ein bestimmtes Protein namens BRD4 im Zusammenhang mit dem Pankreaskarzinom. Es reguliert den so genannten Histon-Code von Zellen, der festlegt, welche Bereiche der DNA abgelesen werden. Die Wissenschaftler wollten herausfinden, ob BRD4 im Pankreaskarzinom eine Zielstruktur für die Pankreaskarzinom-Therapie darstellt.
Die Forscher konnten zunächst zeigen, dass BRD4 im Pankreaskarzinom hochreguliert wird. Anschließend testete das Team, ob eine gegen BRD4 gerichtete Therapie mit dem Wirkstoff und BRD4-Inhibitor JQ1 einen therapeutischen Effekt im Pankreaskarzinom haben kann.
Wurden beide Substanzklassen – der BRD4-Inhibitor JQ1 und ein HDAC-Inhibitor nun kombiniert, zeigten sich eine verbesserte Wirksamkeit und ein deutlicher Überlebensvorteil durch diese Pankreaskarzinom-Therapie.
Die Forscher verwendeten hierbei sowohl Zellkulturstudien als auch verschiedene tierexperimentelle Modellsysteme. Hierfür wurden Tumore unter anderem mit Bildgebungssystemen nicht-invasiv untersucht, die Forscher gemeinsam im „Sonderforschungsbereich 824“ entwickelt hatten. Obwohl sich durch die Pankreaskarzinom-Therapie mit dem BRD4-Inhibitor JQ1 ein Effekt auf das Größenwachstum der Tumore zeigte, war kein deutlicher Überlebenseffekt durch die Therapie nachweisbar.
Kombination in der Pankreaskarzinom-Therapie zeigt Wirkung: BRD4-Inhibitor JQ1 und dem HDAC-Inhibitor SAHA
In einem zweiten Schritt untersuchten die Wissenschaftler, ob die gegen BRD4 gerichtete Therapie möglicherweise mit einer Chemo- oder weiteren zielgerichteten Therapien effektiver kombiniert werden kann. Die Forscher setzten hierfür „drug screens“ ein. Es zeigte sich überraschenderweise, dass die Kombination des BRD4-Inhibitor mit einem weiteren epigenetischen Therapieprinzip – der Verhinderung der Histondeacetylierung durch den sogenannten HDAC-Inhibitor SAHA (Suberoylanilide hydroxamic acid) – eine Steigerung des programmierten Zelltods von Tumorzellen verursachte. Wurden beide Substanzklassen nun kombiniert, zeigten sich eine verbesserte Wirksamkeit und ein deutlicher Überlebensvorteil durch diese Pankreaskarzinom-Therapie.
Da das Pankreaskarzinom fast immer durch eine Mutation im RAS-Gen bedingt ist, gegen das bisher keine zielgerichtete Pankreaskarzinom-Therapie vorhanden ist, stellte sich das Team die Frage, ob diese Therapiekombination auch bei anderen durch das RAS-Gen angetriebenen Tumorarten wirksam sein könnte. Hier zeigte sich eine Aktivität auch gegen RAS-bedingte Lungenkarzinome.
Höhere Genauigkeit und geringere Nebenwirkungen als nächste Ziele
„Es ist zu hoffen, dass diese Ergebnisse dazu beitragen, dieses Therapieprinzip nun schnellstmöglich in klinischen Studien weiter zu evaluieren“, sagt Jens Siveke, der zahlreiche Patienten in onkologischen Studien betreut. „Leider haben wir bisher kaum effektive Mittel gegen fortgeschrittene Stadien der Erkrankung.
Im Sinne unserer Patienten ist daher eine schnelle Umsetzung in klinische Studien und ein besseres Verständnis der Wirkmechanismen für noch zielgenauere Therapien unsere zentrale Aufgabe“, so der Mediziner.
Hierfür wollen die Wissenschaftler unter anderem weitere Verbesserungen an den Substanzen für eine größere Genauigkeit bei der Hemmung der Proteine und die Verringerung von Nebenwirkungen erreichen. Des Weiteren planen die Forscher, durch sogenannte Biomarker diejenigen Patienten besser zu identifizieren, die von einer derartigen Therapie profitieren. Hierzu konnten die Autoren in der Arbeit mit einer neuen, auf der sogenannten CRISPR Technologie basierenden Methode bereits erste Kandidaten wie das Apoptose-Gen p57 identifizieren.
Die kombinierte Gabe vom BRD4-Inhibitor JQ1 und dem HDAC-Inhibitor SAHA zeigte nicht nur in der Pankreaskarzinom-Therapie sehr gute Ergebnisse, sondern auch bei anderen durch das RAS-Gen angetriebenen Tumorarten wie RAS-bedingte Lungenkarzinome.
Originalpublikation:
Mazur PK*, Herner A*, Mello SS, Wirth M, Hausmann S, Sanchez-Rivera FJ, Lofgren SM, Kuschma T, Hahn SA, Vangala D, Trajkovic-Arsic M, Gupta A, Heid I, Noel PB, Braren R, Erkan M, Kleeff J, Sipos B, Sayles LC, Heikenwalder M, Hessmann E, Ellenrieder V, Esposito I, Jacks T, Bradner JE, Khatri P, Sweet-Cordero EA, Attardi LD, Schmid RM, Schneider G, Sage J, Siveke JT, Combined inhibition of BET family proteins and histone deacetylases as a potential epigenetics-based therapy for pancreatic ductal adenocarcinoma, Nature Medicine 2015.
DOI:10.1038/nm.3952
http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.3952.html
http://www.tum.de/die-tum/aktuelles/pressemitteilungen/kurz/article/32608/
