mTOR-Aktivierung fördert Tumorbildung

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Der Wachstumsregulator mTORC2 – mTOR kann als mTORC1 und mTORC2 vorkommen – setzt die Neusynthese von Fettsäuren und von bestimmten Lipiden in Gang.

Lipide sind optimale Energieträger und liefern wichtige Baustoffe für die Zelle. Schnell und unkontrolliert wachsende Krebszellen benötigen sehr viele Fettverbindungen. Schweizer Wissenschaftler haben nun herausgefunden, dass das Protein mTOR die Herstellung von Lipiden in Lebertumoren anregt, um unter anderem den gesteigerten Nährstoffumsatz und Energiebedarf der Krebszellen zu stillen. Auch bei Patienten mit Leberkrebs liess sich dieser Prozess beobachten.

Die mTOR-Aktivierung fördert die Tumorbildung beim Leberzellkarzinom

Das bösartige und aggressive Leberzellkarzinom kommt heute in den Industrieländern doppelt so häufig vor wie vor zwanzig Jahren, wobei die Zunahme von Übergewicht und Diabetes als eine der Hauptursachen vermutet wird. Wissenschaftler um Prof. Michael N. Hall vom Biozentrum der Universität Basel und Prof. Howard Riezman von der Universität Genf haben nun neue Erkenntnisse über die Entwicklung des Leberzellkarzinoms gewonnen. Im Mausmodell und anhand von Patientenproben zeigte sich, dass der Wachstumsregulator mTOR – mammalian Target of Rapamycin – die Neusynthese von Lipiden ankurbelt, was zu einem Fortschreiten der Erkrankung führt. Die Ansammlung von Fettsäuren und Fetten in der Leber gilt als eine der häufigsten Ursachen für das Leberzellkarzinom.

Zur Untersuchung des Krankheitsverlaufs wurde im ersten Schritt in den Leberzellen im Mausmodell mTOR dauerhaft aktiviert. «Uns war bereits bekannt, dass mTOR als Kontrollinstanz für das Zellwachstum an der Entstehung von Tumoren beteiligt ist. Im Fall des Leberzellkarzinoms wussten wir jedoch nicht, welche zellulären Stoffwechselwege betroffen sind», sagt Guri. Die Forscher haben dabei entdeckt, dass mTORC2 – mTOR kann in zwei Proteinkomplexen, mTORC1 und mTORC2, vorkommen – die Neusynthese von Fettsäuren und von bestimmten Lipiden in Gang setzt. «Den meisten ist gar nicht bewusst, dass es in unserem Körper mehr Lipide als Gene gibt. Man geht von Tausenden verschiedenen Lipidarten aus», so Guri. «Gemeinsam mit dem Team von Howard Riezman konnten wir ein sehr breites Spektrum an Lipiden analysieren.»

Krebszellen auf Neusynthese von Lipiden angewiesen

In den Leberzellen stimuliert mTORC2 insbesondere die Bildung zweier für das Zellwachstum wichtiger Lipid-Arten: die Sphingolipide und Cardiolipine. Erstere sind unter anderem wichtige Bestandteile der Zellmembranen, die bei einem unkontrollierten Tumorzellwachstum ständig nachgeliefert werden müssen. Die Cardiolipine befinden sich in den Kraftwerken der Zelle, den Mitochondrien, und sind an der Energiegewinnung beteiligt. Mit einer gesteigerten Cardiolipin-Produktion stellen die energiefressenden Tumorzellen die Energieversorgung sicher. «Krebszellen sind auf die Neusynthese von Fettsäuren und Lipiden angewiesen, wenn man ihnen den Hahn zudreht, kann man die Entwicklung von Tumoren stoppen.»

Untersuchungen von Gewebeproben, die Patienten mit Leberzellkarzinom entnommen wurden, bestätigten die im Mausmodell gemachten Beobachtungen. Auch in Gewebeproben aus der menschlichen Leber sind mTORC2 sowie die nachfolgenden Signalwege, die eine Neuproduktion von Fettsäuren und Lipiden forcieren, aktiviert. Auf diese Weise treibt der Proteinkomplex das Fortschreiten der Erkrankung von der gutartig veränderten «Fettleber» zum aggressiven Leberzelltumor (HCC) immer weiter voran. Die Studie liefert wichtige Erkenntnisse, denn sie zeigt, dass Medikamente, die zielgerichtet in die Bildung von Fetten eingreifen, das Potenzial haben, die Tumorentwicklung zu unterbrechen.

Literatur:

Yakir Guri, Marco Colombi, Eva Dazert, Sravanth K. Hindupur, Jason Roszik, Suzette Moes, Paul Jenoe, Markus H. Heim, Isabelle Riezman, Howard Riezman and Michael N. Hall
mTORC2 promotes tumorigenesis via lipid synthesis
Cancer Cell (2017), doi: 10.1016/j.ccell.2017.11.011

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