Morbus Paget – oft unerkannte Knochenerkrankung

Morbus Paget wurde 1877 erstmalig als »Osteitis deformans« von Sir James Paget beschrieben und gilt nach Osteoporose als zweithäufigste Knochenerkrankung.

Morbus Paget ist eine mono- oder polyostotische, progredient ver­laufende Skeletterkrankung vor dem Hintergrund einer genetischen Prädisposition, charakterisiert durch lokal erhöhte Knochenumbau-Vorgänge mit dem Risiko von Verformungen, chronischen Schmerzen und Frakturen sowie artikulären, neurologischen und kardiologischen Komplikationen.

Ca. 2% der US-Population über dem 55.Lebensjahr sind betroffen. Die Prävalenz ist mit zunehmendem Alter stark steigend, vor dem 40.Lebensjahr sehr selten. Ein gehäuftes Auftreten wird in England und den USA (vor allem bei Personen mit »anglo-saxon origin«) beobachtet, selten hingegen in Indien und Asien. Die Ursache ist noch nicht vollständig geklärt.

Diskutiert wird eine virale Infektion auf dem Boden einer genetischen Prädisposition. Zu den suspizierten Viren gehören das Paramyxovirus, Canine-Distempervirus und Masernvirus ebenso wie das Res­piratory-Syncytial-Virus. Es besteht ein familiär gehäuftes Auftreten, beobachtet bei 14–30% der Betroffenen oft assoziert mit einer Mutation des sequestosome-1-Genes. Das hierdurch codierte Protein spielt eine wichtige Rolle im IL-6-, TNF- und RANKL-System und somit der Regulation der Osteoklasten-Funktion.

Juvenile Morbus Paget

Als Son­derform ist der Juvenile Morbus Paget zu sehen, wo ein OPG (Osteoprotegerin)-Mangel ursächlich für die Erkrankung anzusehen ist. Der erhöhte Knochenumbau wird durch Riesen-Osteoklasten mit stark erhöhter Resorptionsaktivität ausgelöst. Kompensatorisch besteht auch eine überstürzte Knochenformationsaktivität der Osteoblasten.

So entsteht in der Folge ein hypervaskularisierter Knochen, der eine verminderte mechanische Stabilität aufweist. Nur bei 10–30% der Betroffenen kommt es tatsächlich zu klinischen Symptomen. Grundsätzlich kann jeder Knochen betroffen sein. Nach Häufigkeit gereiht, sind es vor allem: Becken, Wirbelkörper, Schädel, Femur und Tibia.

Schmerzen und Paget

Die Schmerzsymptomatik erklärt sich zunächst als Folge der verminderten mechanischen Stabilität. Dadurch verformt sich vor allem in Bereichen statischer Belastung (z.B. Femur, Tibia) der Knochen. Weiters verursacht das eine Dehnung des Periosts. Darüber hinaus tritt Schmerz auch als Folge von anderen Komplikationen auf: Hier wären z.B. schmerzhafte kortikale Fissuren, Frakturen (am häufigsten subtrochantär u. Tibia (oberes Drittel)) sowie Sekundärarthrosen der angrenzenden Gelenke und Mus­kelfehlbelas­tungen zu nennen.

An Knochen, die direkt unter der Hautoberfläche liegen, kommt es zu einer Überwärmung. Diese erklärt sich durch Hypervaskularisation, Gefäßerweiterung sowie Inflammation. Bei Befall der Wirbelkörper und der Schädelbasis kommt es nicht selten zu einer Kompression des angrenzenden Nervengewebes. Ist der knöcherne Schädel betroffen, tritt in 30–50% der Fälle eine Hypakusis auf. Ursache sind Schallempfindungsstörungen und seltener Schallleitungsstörungen durch ankylosierte Ohrknöchelchen oder eine Kompression des Hörnerven.

Die vermehrte Vaskularisierung des befallenen Knochens führt zu einem gesteigerten Blutvolumen und einer erhöhten kardiovaskulären Volumensbelastung. Hyper­kalzämie und Hyperkalziurie werden selten beobachtet (bei Phasen von längerer Immobilität oder polyostotischem Befall).

Weiter wurde auch über eine gehäufte Co-Inzidenz mit einem primären Hyperparathyreoidismus berichtet (in 15–20%). Wobei der genaue Zusammenhang derzeit noch unklar ist. Als seltene Komplikation, vor allem bei polyostotischem Mb. Paget, kann es in weniger als 1% der symptomatischen Fälle zu einer malignen Entartung kommen. Histologisch handelt es sich in erster Linie um ein Osteosarkom.

Diagnose Morbus Paget

Die Diagnose wird in erster Linie radiologisch gestellt in Zusammenschau mit Klinik und Labor. Dabei sollen jedoch nur knöcherne Areale mit Beschwerden, nicht aber ein »Ganzkörperröntgen« durchgeführt werden! Radiologisch beobachtet man 3 verschiedene Stadien.

• In der Frühphase der Erkrankung sieht man vor allem osteolytische Veränderungen.
• In der zweiten Phase liegt ein Mischbild aus osteolytischen und sklerotischen Bezirken vor.
• Die dritte Phase ist vorwiegend durch Sklerosierungen gekennzeichnet. Hier sind regelhaft Auftreibungen und Deformierungen der befallenen Knochen zu sehen. Die Kompakta der Konkavseite ist verdickt, die der Konvexseite aufgeblättert und streifig, während die Spongiosa verplumpt, vergröbert und von einzelnen osteolytischen Herden durchsetzt erscheint.

Alle drei Phasen können auch gleichzeitig vorhanden sein. Bei jedem Patienten mit Morbus Paget sollte im Rahmen der Erstdiagnostik auch eine Szintigraphie mit radioaktiv markiertem Bisphosphonat (99m Technetium) zum Aufspüren weiterer Herde durchgeführt werden. Mittels der Szintigraphie können bis zu 50% mehr befallene Areale entdeckt werden als mit dem konventionellen Röntgen. Das radioaktiv markierte Bisphosphonat wird intravenös appliziert, und konzentriert sich in hypervaskularisierten Arealen und Lokalisationen mit erhöhtem Knochenumsatz.

Betroffene Areale imponieren folglich als fokale Mehrspeicherungen (»hot spots«), wobei weiterführend eine Korrelation mit dem Röntgen erfolgen sollte. MRT sowie CT haben ihren Stellenwert primär in der erweiterten Diagnostik zur Abklärung spinaler oder neurologischer Komplikationen, bzw. bei Verdacht auf eine maligne Entartung. Eine Knochenbiopsie soll nur in Zweifelsfällen die Diagnose sichern (beispielsweise Ausschluss ossärer Metastasen).

Laborparameter

Laborchemisch hat die Aktivität der alkalischen Phosphatase (AP) im Serum als Parameter der Osteoblastenaktivität den höchsten Stellenwert einerseits zur Diagnosestellung als auch in der Verlaufsbeobachtung und ist beim unbehandelten Morbus Paget bei 85% der Patienten erhöht. Jede isolierte Erhöhung der AP sollte nach Ausschluss eines Vitamin D-Mangels (Serumcalcium, Phosphat, PTH, 25-Hydroxy-Cholecalciferol) weiterführend mittels Knochenszintigraphie abgeklärt werden. Bei gleichzeitig vorliegenden Lebererkrankungen sollte die knochenspezifischen Isoform der AP bestimmt werden.

Weitere Labormarker, jedoch von untergeordneter Relevanz sind Parameter der Knochenneubildung. Dazu gehören das Osteocalcin (meist nicht oder nur gering erhöht) sowie erhöhtes PICP (Carboxyterminales Propeptid des Typ-I-Kollagens) im aktiven Stadium der Erkrankung. Parameter des Knochenabbaus sind Pyridinolin-Crosslinks (im Urin) sowie Crosslaps (Kollagen-Type I-Abbaufragmente) im Serum.

Behandlung des Morbus Paget

Vorrangiges Ziel ist die Linderung der Schmerzen im betroffenen Skelettareal, weiters die Verzögerung des chronisch-progredienten, lokal gesteigerten Knochenumbaus und dadurch die weitere Ausbreitung der Paget–Erkrankung in dem betroffenen Knochen.

Wann besteht eine Therapieindikation?

• Wenn die Patienten an Schmerzen leiden.
• Sobald die Erkrankung mechanisch belastete und deformierte Skelettanteile beeinträchtigt sowie bei Gefahr von funktionellen Störungen an Nerven, ZNS, Gehör, Gelenken und Schädelbefall.
• Bei Patienten, bei denen ein orthopädischer Eingriff an einer vom Morbus Paget befallenen Stelle des Skelettes geplant ist (z.B. Implantation einer Hüft-TEP).
• Bei der seltenen Hyperkalz­ämie durch polyostotischen Befall oder Immobilität.

Wie wird behandelt

Da nach dem heutigen Verständnis die übermäßige Knochenresorption durch aberrante Osteoklasten die wesentliche, der Paget-Erkrankung zugrundeliegende Ursache ist, besteht der Therapieansatz in der Hemmung der Osteoklasten. Bezüglich der medikamentösen Therapie ist vorweg zu sagen, dass es noch keine Vergleichstudie zur Schmerzreduktion mittels Analgetikum versus Bisphosphonat gibt. Die Behandlung erfolgt in erster Linie mit Bisphosphonaten (»golden standard«) oder mit Calcitonin.

Eine von Reid et al. 2005 im NEnglJMed publizierte Studie verglich Risedronat 30mg tgl. über 60 Tage versus Zolendronat 5mg einmalig (177 bzw. 172 Patienten) und zeigte eine Normalisierung der AP von 89% in der Zolendronatgruppe versus 58% in der Risedronatgruppe. Zudem war auch die Schmerzreduktion in der Zolendronatgruppe größer.

Schließlich kann eine einmalige Applikation eine Remission zumeist für die Dauer von ein bis zwei Jahren erreichen. Begleitend zur Bisphosphonattherapie empfehlen Experten eine tägliche Ca-Vit.-D-Substitution von 1.000mg/800IE. Dies hilft eine Hypokalzämie – vor allem im Hinblick auf die häufig beobachtete Vit. D-Hypovitaminose in der älteren Bevölkerung (Vit-25-D: Zielwert 35–50ng/ ml) – zu vermeiden.

Jedenfalls sind als interessante Therapieoptionen zu nennen:

• Bone growth factor antagonists,
• GEFs (guanine nucleotide exchange factors),
• Antikörper gegen RANKL (receptor activator of the nuclear factor kappaB-ligand) sowie
• PTHrP (parathormone related protein).

Schließlich sollte der Arzt eine Verlaufskontrolle der alkalischen Phosphatase primär nach drei Monaten (zur Feststellung des tiefsten AP Wertes) sowie danach halbjährlich vornehmen. Eine neuerliche medikamentöse Therapie ist ab einem Anstieg der AP > 25% vom minimalen APH- Wert indiziert.

Bildgebung einmal jährlich

Eine einmal jährliche Röntgenaufnahme der betroffenen Skelettregion soll die Progredienz der osteolytischen Läsionen (durchschnittliches Wachstum ca. 1 cm jährlich) feststellen. Von orthopädischer Seite ist vor Eingriffen zu beachten, dass der Paget-Knochen verstärkt vaskularisiert ist. Denn damit besteht ein erhöhtes Risiko für einen verstärkten perioperativen Blutverlust.

Vor einem selektiven Eingriff sollten die Patienten eine medikamentöse Bisphosphonattherapie vorzugsweise drei Monate bis sechs Wochen präoperativ anwenden. Neuere Studien (Parvizi et al. 2002, Clin Orthop Relat Res) berichten über eine nahezu normale bis nur minimal erhöhte Lockerungsrate bei TEP-Implantationen. und weitere Informationen:

Literatur:

Philip Bouchette; Sameh W. Boktor. Paget Disease. StatPearls [Internet]. Last Update: December 31, 2019.

Polyzos SA, Cundy T, Mantzoros CS. Juvenile Paget disease. Metabolism. 2018 Mar;80:15-26. doi: 10.1016/j.metabol.2017.10.007. Epub 2017 Nov 22.

Muschitz C, Feichtinger X, Haschka J, Kocijan R. Diagnosis and treatment of Paget’s disease of bone : A clinical practice guideline. Wien Med Wochenschr. 2017 Feb;167(1-2):18-24. doi: 10.1007/s10354-016-0502-x. Epub 2016 Sep 6.

Reid et al. Paget’s Disease and Bisphosphonates. N Engl J Med 2005; 353:2616-2618. DOI: 10.1056/NEJMc052601

Parvizi J, Schall DM, Lewallen DG, Sim FH. Outcome of uncemented hip arthroplasty components in patients with Paget’s disease. Clin Orthop Relat Res. 2002 Oct;(403):127-34.

Tripto-Shkolnik L, Liel Y. Paget’s Disease on Bone Mineral Density Examination [published online ahead of print, 2020 May 5]. QJM. 2020;hcaa155. doi:10.1093/qjmed/hcaa155

Quellen:

Morbus Paget – gar nicht selten, aber oft unerkannt. Dr. Petra Elisabeth Herrak. MEDMIX 5/2008

http://www.dv-osteologie.org/uploads/leitlinien_sammlung_mix/Leitlinie%20Morbus%20Paget.pdf