Mit Azoramid Typ-2-Diabetes bekämpfen

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Der neu entdeckte Wirkstoff Azoramid soll Typ-2-Diabetes ursächlich bekämpfen. Das sogenannte endoplasmatische Retikulum spielt dabei eine Schlüsselrolle.

 

Dank einer neuen Screening-Methode, gelang Wissenschaftern die Entdeckung der neuen Substanz Azoramid, die Einfluss auf einen Schlüsselmechanismus innerhalb des endoplasmatischen Retikulums nimmt. So soll das Antidiabetikum Azoramid Typ-2-Diabetes ursächlich bekämpfen können.

 

Das endoplasmatische Retikulum

Das sogenannte endoplasmatische Retikulum (ER) ist ein in unseren Zellen vorhandenes verzweigtes Kanalsystem flächiger Hohlräume, das von Membranen umschlossen ist. Unter anderem ist es dafür zuständig, viele der für den Glukose-Stoffwechsel notwendigen Bausteine, beispielsweise Lipide und Proteine, zu synthetisieren.

Im Zuge einer Publikation im Wisssenschaftsjournal Science Translational Medicine, beschreibt das Team wie diese, an der Harvard T.H. Chan School of Public Health in Boston entwickelte Screening Methode, dabei helfen könnte weitere Moleküle ausfindig zu machen, die auf den besagten Schlüsselmechanismus innerhalb des endoplasmatischen Retikulums abzielen.

Denn das endoplasmatischen Retikulum – so die Annahme vieler Experten – könnte bei verschiedenen Erkrankungen eine bedeutende Rolle spielen. Dies vermutet man beispielsweise bei Mukoviszidose, Retinitis pigmentosa, Chorea Huntington und Alzheimer.

 

Insulinresistenz bei Typ-2-Diabetes

Die Insulinresistenz tritt als Phänomen beim Typ-2-Diabetes und seinen Vorstadien auf, und zwar als Störung des Stoffwechsels im Glukose- und Insulin-Haushalt der Zellen, und als deren Folge mit Störungen in der Funktionalität der betroffenen Organ-Gewebe.

Wieso genau es zu einer Insulinresistenz kommt ist derzeit noch Fokus viele Forschungsarbeiten. Einerseits gilt Übergewicht als wesentlicher Risikofaktor. Die Kombination aus familiärer Disposition, zu reichlicher Kalorienzufuhr und zu geringer körperlichen Betätigung kann zu einem Missverhältnis von Energiezufuhr und -verbrauch und so zu einer Steigerung der Konzentration an freien Fettsäuren im Blut führen. Dies wiederum kann zu einer Störung der Glukoseverwertung im Muskel- und Fettgewebe führen.

Diese Verwertungsstörung der Glukose charakterisiert die Insulinresistenz. Der Körper veranlasst eine erhöhte Ausschüttung von Insulin, wodurch es in weiterer Folge zu einer Reduktion der Insulinrezeptoren an den Zelloberflächen kommt. Ein Teufelskreis, denn so nimmt die Resistenz immer weiter zu.

 

Endoplasmatisches Retikulum, ER-Stress und Insulinresistenz

In Bezug auf das endoplasmatische Retikulum gilt: steht das endoplasmatische Retikulum unter Stress, kann es zur Insulinresistenz kommen. Bei fettleibigen Menschen ist das endoplasmatische Retikulum in metabolischen Geweben wie beispielsweise der Bauchspeicheldrüse, der Leber oder des Fettgewebes, überfordert und kann nicht mehr ausreichend Proteine und Lipide produzieren.

„Dass ER-Stress Erkrankungen wie Diabetes und andere metabolische Störungen vorantreibt, ist bereits seit längerem bekannt. Die aktuelle Studie ist jedoch eine der ersten, der es gelang, diese Tatsache in ein klinisch relevantes Tool zu übersetzten,“ so Gökhan S. Hotamisligil, Professorin für Genetik und Stoffwechsel.

Im Zuge ihrer Publikation beschreiben die Forscher zwei analytische Methoden, um die Funktion des endoplasmatischen Retikulums in Leberzellen zu überwachen.

 

Azoramid bewirkt eine Erhöhung der Anzahl Chaperone im endoplasmatischen Retikulum

Mittels der vorhandenen Screening-Methode gelang es, sogenannte Chaperone auf direktem Wege zu messen. Chaperone – der Begriff bedeutet auf Englisch Anstandsdamen – sind Moleküle, die Schlüsselprozesse im endoplasmatischen Retikulum überwachen bzw. fördern – beispielsweise die korrekte dreidimensionale Proteinfaltung. Es gelang den US-Experten zu messen, wie gut die Proteinfaltung im endoplasmatischen Retikulum funktioniert.

Befindet sich das endoplasmatische Retikulum in einer Stresssituation, können Chaperone den Anforderungen neuer Proteine und Lipide nicht mehr nachkommen. Das Team zeigte zudem, dass die Substanz Azoramid, bei unterschiedliche Arten des ER-Stresses, Zellen vor Fehlfunktionen bzw. vor dem Absterben schützte.

Zudem verbesserte die Substanz die Blutzuckerspiegel in fettleibigen Mäusen und in Mäusen mit Typ-2 Diabetes. Sie zeigten dass diese Verbesserung auf zwei Dingen hervorging: bessere Funktion Insulinproduzierender Beta-Zellen und höhere Insulin Empfindlichkeit in Geweben.

Die Experten spekulieren, dass die Wirkung von Azoramid auf eine Erhöhung der Anzahl Chaperone im endoplasmatischen Retikulum zurückzuführen sei. Das Team möchte diese und ähnliche Substanzen nun in klinischen Studien erproben.

 

Azoramid könnte auch Retinazellen bei Retinitis Pigmentosa schützen

Zwar gilt Fettleibigkeit als einer der wichtigsten Ursachen für ER-Stress, es gibt jedoch auch andere. Beispielsweise gibt es genetische Mutationen die zu einem Sehverlust, bedingt durch ER-Stress in Retinazellen führen können. Dies geschieht im Zuge der sogenannten Retinitis pigmentosa.

In einem separaten Teil der Studie zeigten die Experten, wie Azoramid Retinazellen möglicherweise vor diesem Effekt schützen könnte.

„Die aktuellen Erkenntnisse zeigen ein weitreichendes Potenzial von Azoramid bzw. von Substanzen mit ähnlicher Funktion, deren Zielstruktur das endoplasmatische Retikulum ist. Fehlfunktionen des ER spielen bei diversen Erkrankungen eine wichtige Rolle – beispielsweise bei Mukoviszidose, Chorea Huntington oder Alzheimer. Die neue Screening Methode ist also eine vielversprechende Strategie, die in vielen Laboren zur Anwendung kommen könnte, um mögliche neue Wirkstoffe für Krankheiten die mit ER Stress zu tun haben, zu finden,“ so Prof. Hotamisligil abschließend.

Die oben gezeigte Animation erklärt was bei ER-Stress geschieht und den Einfluss von Azoramid.

 

Quelle: Phenotypic assays identify azoramid as a small-molecule modulator of the unfolded protein response with antidiabetic activity, Suneng Fu et al., Science Translational Medicine, doi:10.1126/scitranslmed.aaa9134, published online 17 June 2015.

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About Author

Dipl.-Ing. Alexandra Springler

Seit 2011 ist Dipl.-Ing. Alexandra Springler MEDMIX- und AFCOM-Mitarbeiterin. Nach Abschluss ihres Biotechnoligiestudiums ist sie nun in der Forschung tätig und absolviert zur Zeit ihr Doktorat.

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