Donnerstag, März 28, 2024

Lipoprotein a – Risikofaktor für generalisierte Arteriosklerose

Das in der Leber synthetisierte Transportprotein Lipoprotein a ist ein Risikofaktor für die generalisierte Arteriosklerose.

Lipoprotein a ist ein sehr gut ­erforschtes fettbeladenes komplexes Transportprotein, das eine viele interindividuelle Plasmakonzentrationen aufweist. Die zahlreichen aus Österreich stammenden Publikationen zu diesem Thema, führten sogar zu der scherzhaften Bezeichnung „little »a for little Austria«, da Lipoprotein a im angloamerikanischen Sprach­gebrauch »Lp little a« genannt wird.

Und dies, obwohl die Kringelstruktur eher an eine bayerische Brezel erinnert. Die Anzahl der wiederholten Kringel-4-Sequenzen ist meist umgekehrt proportional zum Lipoprotein a -Serumspiegel korreliert. Lipoprotein a kann in nicht nachweisbar niedriger Konzentration oder in über 1.000 mg/dl gemessen werden. Wenn auch diese beiden Extreme sehr rar sind. Damit ist es der Serumbestandteil mit der größten Spannweite an physiologischen Blutwerten.

 

Kardiovaskluärer Risikofaktor Lipoprotein a beeinflusst den Fettstoffwechsel

Diese Tatsache könnte nun zu dem Gedanken verleiten, dass Lipoprotein a von keiner tragenden Bedeutung sein kann. Wenn es scheinbar ­ohne Konsequenz bleibt, ob es nun in extrem niedriger oder in extrem erhöhter Konzentration vorkommt.

Gegen diese Ansicht spricht jedoch, dass die Erbinformation für Lipoprotein a im Menschen so stabil gehalten wurde, dass es sehr wahrscheinlich eine wesentliche Funktion hat oder zumindest in einigen Phasen der Menschwerdung hohe Bedeutung besaß. Nur welche? Mit dieser Frage beschäftigen sich mittlerweile schon zwei Generationen an Forschern ohne noch ­eine sichere bzw. schlüssige Antwort dafür gefunden zu haben.

Jedenfalls stellt Lipoprotein(a) eine sehr interessante Facette im menschlichen Fettstoffwechsel dar. Seine Serumkonzentration ist genetisch determiniert und bleibt deshalb im Wesentlichen das ganze Leben stabil. Es gibt nur wenige Einflussfaktoren, die – meist geringe – Schwankungen innerhalb eines Individuums messen lassen. Das heißt, dass es nicht sinnvoll ist, den Blutwert von Lipoprotein(a) regelmäßig bestimmen zu lassen, weil der Messwert aller Wahrscheinlichkeit nach unabhängig von Diät oder Blutfett senkenden Medikamenten wie Statinen, Fibraten oder Ezetimib innerhalb einer Schwankungsbreite von +/– 10% verbleiben wird.

 

Ausnahmen bestätigen die Regel

Entzündliche und tumoröse bzw. maligne Prozesse können sehr wohl vorübergehend höhere Blutwerte an Lipoprotein (a) bewirken. Darüber hinaus steigt das Lipoprotein (a) bei Frauen in und nach der Menopause sehr wohl an, worauf noch später in diesem Artikel eingegangen wird. Als Zusammenfassung der Einleitung kann also festgestellt werden, dass der Lipoprotein(a)-Wert innerhalb eines Menschen, also intraindividuell kaum streut, sehr wohl jedoch eine extreme interindividuelle Varianz aufweist.

Die wahre Bedeutung für uns liegt jedoch in der Atherogenität, die auch mit ansteigendem Serumspiegel zunimmt. Lipoprotein(a) besitzt nämlich eine Komponente, die ident mit dem LDL ist. Allerdings liegt der Normalwert nicht unter 150, sondern bereits unter 30mg/dl. Darüber hinaus besitzt Lipoprotein(a) noch eine Apolipoprotein(a)-Komponente mit hoher Sequenzhomologie zu Plasminogen.

Aus diesem Grund wurde lange vermutet, dass die fibrinolytische Potenz, vor allem in Infarktsituationen bei hohen Lipoprotein(a)-Werten kompetitiv vermindert wird. Dies konnte jedoch bis dato, selbst durch einige positive Laborstudienresultate in der klinischen Praxis nicht bestätigt werden. In diesem Zusammenhang wäre es jedoch naheliegender, eine prothrombotische Wirkung von Lipoprotein(a) zu vermuten.

Aber überraschenderweise konnte wiederum, abgesehen von einigen Fallstudien mit niedriger Evidenz, auch diese Hypothese nicht erhärtet werden. Dies bedeutet, dass selbst hohe Lipoprotein(a)-Werte nicht als Thrombophilie anzusehen sind. Vielmehr zählt, dass Lipoprotein(a) ein für sich unabhängiger Risikofaktor zu generalisierter Arteriosklerose ist. Sowohl eine erhöhte Inzidenz an Myokardinfarkt, PAVK, als auch an Schlaganfällen ist mit hohen Lipoprotein(a)-Konzentrationen assoziiert.

 

Lipoprotein (a) bestimmen

Da auch von einer erhöhten Rezidivrate nach einem primären Ereignis auszugehen ist, macht es sehr wohl Sinn, das Lipoprotein(a) bestimmen zu lassen, selbst wenn schon genügend klassische Risikofaktoren bekannt sind. Es gibt zwar noch kein dezidiertes Präparat, welches das Lipoprotein(a) isoliert senken kann, jedoch ist bei erhöhten Werten über 30mg/dl in diesem Fall besonders strikt darauf zu achten, dass das LDL unter 100mg/dl gesenkt werden kann. Das ganze Repertoire an Statinen und/oder Ezetimib sollte dabei ausgeschöpft werden. Im Falle einer kombinierten Fettstoffwechselstörung können durch Fibrate noch zusätzlich die Triglyzeride beeinflusst werden.

Bei erniedrigtem HDL oder einem low-HDL-high-triglyceride-Syndrom ist zudem Nikotinsäure ­eine wertvolle Ergänzung. Nicht selten liegen Unverträglichkeitsreaktionen vor. Dabei sollte man sich nicht durch leicht erhöhte Leberwerten irritieren lassen. Patienten kann man darüber informieren, dass dies eine bekannte Nebenwirkung ist. Die benefit-risk-ratio spricht zumeist für die Weiterverordnung. Sollte es zu extremer CK-Erhöhung mit Muskelschwäche kommen, ist es jedoch angezeigt, das Präparat zu wechseln.

Jedenfalls sollte bei Vorliegen eines Primärereignisses und erster Unverträglichkeit nicht einfach abgesetzt, sondern eher geswitcht werden. Dafür besteht eine zunehmend große Auswahlmöglichkeit. Dies gilt auch im Besonderen für Patienten mit Diabetes Mellitus, wo von einer ungünstigen Langzeitprognose auszugehen ist. Auch hier sind aktuell wieder neue Präparate erschienen, die bei einem Hba1c von über 7,0% kassengerecht verordnet werden können.

 

Hyperinsulinämie und erhöhtes Lipoprotein a

In diesem Zusammenhang erscheint erwähnenswert, dass sich gerade für Patienten mit Hyperinsulinämie ein erhöhtes Lipoprotein (a) besonders ungünstig auswirken dürfte. Sie weisen nämlich eine deutlich erhöhte Inzidenz an kardiovaskulären Komplikationen auf, was letztlich zu der hohen Mortalität dieser Patientengruppe beiträgt. Allerdings weisen Diabetiker mit PAVK signifikant niedrigere Lipoprotein(a)-Serumkonzentrationen auf, als PAVK-Patienten ohne Diabetes.

Für Personen, die erhöhte Lipoprotein(a)-Werte präsentieren, ist auch eine gesteigerte Rezidivrate nach peripher arteriellen Interventionen – zudem nach Koronar- oder peripheren Bypassanlagen – beschrieben. Somit gilt auch für dieses Kollektiv, dass es gut ist, den Lipoprotein(a)-Wert zu kennen, um kurzfristiger das Langzeitergebnis nach einer Intervention oder Operation zu kontrollieren.

Wie aus einer rezenten epidemiologischen Studie aus Kopenhagen ersichtlich, hat sich die Bedeutung des Lipoprotein(a) als wesentlicher kardiovaskulärer Risikofaktor bestätigt. Therapeutisch kann man durchaus indirekt versuchen, das Lipoprotein(a) zu senken. Als Substanzen, die es am ehesten erniedrigen können, sind Atorvastatin und Nikotinsäure beschrieben.

Für Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion kann Thyroxinsubstitution nicht nur das Lipidprofil allgemein, sondern durchaus Lipoprotein(a) im Besonderen günstig beeinflussen. Für weibliche Patienten wäre es in der Perimenopause von essentieller Bedeutung, einem erhöhtem Lipoprotein(a) zu begegnen, da sie in dieser Lebensphase einem deutlich erhöhten kardiovaskulären Risikoprofil entgegen sehen.

Die Hormonersatztherapie kann, wenn aus gynäkologischer Sicht indiziert, das Lipoprotein(a) sehr wohl signifikant senken. Die effizientesten Lipoprotein(a)-Senker wären aus hormoneller Sicht auch für Männer anabole Steroide, die allerdings bekanntermaßen missbräuchlich zum Muskelaufbau bzw. Doping verwendet, mehr Schaden als Nutzen bringen und deshalb therapeutisch nicht in Betracht zu ziehen sind. Somit gilt aus heutiger Sicht, sich in Geduld zu üben und interessiert zu bleiben, bis eine spezifische Lipoprotein(a)-senkende Substanz entwickelt wird. Noch viel weitreichender wäre ein tieferes Verständnis der physiologischen Zusammenhänge, in die Lipoprotein(a) involviert ist.

 

Lipoprotein a im Stoffwechsel

Während ­sicher ist, dass Lipoprotein(a) in der Leber synthetisiert bzw. auch zusammengesetzt wird, ist das weitere Schicksal im Stoffwechsel noch nicht so gut erforscht. In atheromatösen Plaques der Aorta ist Lipoprotein(a) nachgewiesen: Exakt dort, wo zumeist eine generalisierte Atherosklerose ihren Anfang nimmt. Somit ist es nicht verwunderlich, dass gerade Patienten mit prämaturer Arteriosklerose bereits vor dem 50. Lebensjahr oft deutlich erhöhte Lipoprotein(a)-Werte aufweisen. Im Katabolismus von Lipoprotein(a) dürfte die Niere eine wesentliche Rolle spielen, was auch den Lipoprotein(a)-Anstieg von Patienten mit Nieren­insuffizienz und deren Tendenz zur Gefäßsklerose mit erklärt.

Die aktuelle Theorie der Atherogenität bei Hyperlipidämie betrachtet die Oxidierung von LDL als wesentlichen Bestandteil. Dies gilt natürlich auch für Lp(a), welches das LDL im Molekül mit integriert hat. Zusätzliche inflammatorische Einflüsse über Interleukin 6, CRP und Fibrinogen dürften die Aggressivität der Lipide insgesamt steigern. Gesunde Personen, die über ihr erhöhtes Lipoprotein(a) Bescheid wissen, kann man jedoch beruhigen, so lange die Intima-Media-Dicke in der Carotis-Duplexsonografie nicht verdickt ist bzw. noch keine Plaques erkennbar sind.

Diese ist eine besonders kosteneffiziente und gut reproduzierbare Methode, um ein eventuell erhöhtes kardiovaskuläres Risiko zu bestimmen und nach zu kontrollieren. In ähnlicher Weise ist natürlich auch der Doppler-Index bedeutsam. Keine andere Messung kann so ökonomisch und mit so hoher Treffsicherheit Patienten mit PAVK und dadurch mit extrem erhöhtem Herz-Kreislauf-Risiko herausfiltern. Durch einen pathologischen Doppler-Index kleiner 0,9 wird mit 90%iger Wahrscheinlichkeit eine konkomitante KHK prognostiziert. Dies führt zu einem etwa doppelten Insult- und zu einem 3- bis 4-fach erhöhten Myokardinfarktrisiko. So betrachtet übertrifft der Doppler-Index die Aussagekraft eines EKG.

Für den Nachweis der Gefäß­sklerose gibt es zunehmend bessere Messmethoden, die die zentrale oder periphere Pulswellengeschwindigkeit erheben können, die wiederum gut zum Ausmaß der Vasosklerose korreliert ist. Allerdings zählt die Arteriosklerose allein für sich genommen noch nicht als etablierter kardiovaskulärer Risikofaktor, ebenso wie streng betrachtet auch das Übergewicht sich erst am Wege dorthin befindet. Die Folgeerkrankungen wie arterielle Hypertonie oder Diabetes gelten sehr wohl als solche.

Erfreulicherweise geht der Trend jedoch dahin, viel früher therapeutische Interventionen setzen zu dürfen oder zu müssen. Somit ist es legitim für Patienten mit erhöhtem Lipoprotein(a), aktiv zu werden, wenn auch eine nachhaltige Senkung noch nicht garantiert werden kann. Allein schon das zunehmende Wissen über die Zusammenhänge von Lipoprotein(a) und die bessere Motivierbarkeit von betroffenen Patienten mit zunehmendem Risikoprofil sollte uns dabei unterstützen, dennoch die beste Behandlungsmöglichkeit zu finden.


Quellen:

Lipoprotein a – ein Risikofaktor für die generalisierte Arteriosklerose. Prim. Dr. Thomas Maca. MEDMIX 5/2008

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3295201/

https://medlineplus.gov/ency/article/007262.htm

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