Leflunomid – ein Rheumawirkstoff unter der Lupe

0

Leflunomid wurde speziell gegen rheumatoide Arthritis entwickelt wurde, um das Armamentarium zur Therapie der RA um einen wichtigen Baustein zu erweitern.

Leflunomid lindert die Beschwerden und Symptome und verlangsamt den Fortschritt der rheumatoide Arthritis-Erkrankung (RA). Interessant dabei ist der Wirkungsmechanismus: Leflunomid blockiert das Enzym Dihydroorotat Dehydrogenase (DHODH). Als Konsequenz kommt es zu einer Verminderung der Lymphozytenproliferation.

In klinischen Studien zeigte sich eine Zunahme der Lebensqualität der Patienten, wobei Leflunomid in allen Stadien der Erkrankung einsetzbar ist. Bemerkenswert ist eine weitere mögliche Anwendung als Zytostatikum (derzeit in Phase II und III Prüfung).

Leflunomid für rheumatoide Arthritis kann auch bei jenen Patienten eine ­Wirkung entfalten, bei denen andere Therapien keinen ausreichend positiven Effekt erzielen können.

 

Prodrug Leflunomid zeigt zahlreiche Effekte

Leflunomid stellt ein Prodrug dar. In vivo wird sehr rasch der Iso­xazol-Heterocyclus gespalten und ­infolgedessen der eigentlich aktive ­Metabolit A-771726 freigesetzt. Der ­Vorteil ist dabei, dass Leflunomid wesentlich magenverträglicher ist als sein eigentlich wirksamer Metabolit.

Der grundsätzlich neue Wirkungsmechanismus beruht auf Hemmung der Proliferation aktivierter Lymphozyten. Dies erfolgt, indem das Enzym Dihydroorotat-Dehydrogenase blockiert wird. Infolge dessen kann das aus Glutamin, Asparagin und Carbonat gebildete Dihydroorotat nicht in Orotat übergeführt werden, und somit ist der Weg zu Pyrimidin-Nukleotiden unterbrochen. Dies ist insofern von zentraler Bedeutung, da aktivierte Lymphozyten im Vergleich zu ruhenden einen ungleich größeren Bedarf (u.a. für die Verdoppelung der DNA im Zellkern) haben.

Im »Normalfall« kann die benötigte Menge an Pyrimidinen auch aus einem »Recycling-Prozess« ausreichend bereitgestellt werden, der hohe Bedarf der aktivierten Lymphozyten kann jedoch nur über die Pyrimidin-de-novo Synthese gedeckt werden. Hier greift Leflunomid blockierend ein und verhindert, dass die T-Zellen nach Einwanderung in das Gelenk aktiviert werden und zerstörend wirken können.

Leflunomid übt noch eine Reihe weiterer biochemischer Effekte aus, die es letztlich als Immun­modu­lator auch bei anderen Autoimmun­erkrankungen (z.B. Lupus ery­thematodes) und zur Verhinderung von Ab­stoßungsreak­tionen bei Organtrans­plan­tationen interessant erscheinen lassen.

Weiterführenden Informationen:

http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000235/WC500026289.pdf

Share.

About Author

Axel Rhindt

Comments are closed.