Interstitielle Nephritis

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Die interstitielle Nephritis ist eine entzündliche Erkrankung der Nieren, die sich in akuter oder auch chronischer Form präsentieren kann.

Die interstitielle Nephritis (IN) ist die am häufigsten anzutreffende Läsion in der Nephrologie. Sie ist in ihrer primären Form für 15% der Fälle von akutem Nierenversagen und für 25% der Fälle von chronischem Nierenversagen ­verantwortlich. Die chronische interstitielle Nephritis (CIN) kann sich sekundär auch als Folge von glomerulären oder ­vaskulären Schädigungen entwickeln und stellt somit eine gemeinsame Endstrecke aller zur terminalen Niereninsuffizienz führenden Erkrankungen dar.

Ihren Namen erhielt die interstitielle Nephritis aufgrund der his­tologisch nachweisbaren Infiltration des Interstitiums und der Tubuli mit T-Zellen, Makrophagen, Plasmazellen und vereinzelt Granulozyten, verbunden mit einem interstitiellen Ödem. Daher lautet die korrekte Bezeichnung auch tubulo-interstitielle Nephritis. Die chronische Form zeichnet sich durch interstitielle Fibrose und Tubulusatrophie aus. Sowohl im akuten wie auch im chronischen Stadium können histologisch Granulome mit Riesenzellen gesehen werden. Sie sind nicht pathognomonisch für eine bestimmte Erkrankung (Sjögren-Syndrom, Sarkoidose oder Tuberkulose), sondern finden sich auch bei medikamentös ausgelösten interstitiellen Nephritiden.

Klinik und Diagnostik der akuten interstitiellen Nephritis (AIN)

Die AIN manifestiert sich klinisch meist unter dem Bild eines akuten bis subakuten, sich über Tage oder Wochen entwickelnden Nierenversagens. Pathogenetisch liegt in den meisten Fällen eine verzögerte Hypersensitivitätsreaktion auf ein Antigen, zumeist ein Medikament oder ein infektiöses Agens, vor. Außerdem gibt es einige Autoimmunerkrankungen, die mit einer AIN einhergehen können. Finden sich Granulozyten und infektiöse Erreger in den interstitiellen Infiltraten, spricht man von einer akuten bakteriellen, interstitiellen Nephritis. Durch eine genaue Anamnese kann häufig bereits eine interstitielle Nierenerkrankung vermutet werden. Sonographisch erscheinen die Nieren bei der AIN normal groß oder leicht vergrößert, manchmal mit einer unspezifischen verstärkten kortikalen Echogenität. Oft ist eine Nierenbiopsie erforderlich, um

  • die Diagnose der interstitiellen Nephritis zu sichern,
  • andere Nierenerkrankungen auszuschließen (z.B. akute Tubulusnekrose oder akute Glomerulonephritis) und
  • anhand der histologischen Veränderungen prognostische Aussagen treffen zu können.

Bei der medikamentös ausge­lösten interstitiellen Nephritis sind häufig Zeichen eines generalisierten allergischen Geschehens festzustellen. Die typische Trias, die allerdings nur bei einem Drittel der Patienten zu sehen ist, umfasst

  • ein makulopapulöses Exanthem (<50% der Fälle),
  • Fieber (75%) und eine
  • Eosinophilie (80%).

Häufig sind nur eines oder zwei dieser Symptome anzutreffen, und ihr Fehlen (oft bei NSAR als auslösendes Agens) schließt die Diagnose nicht aus. Als Folge der Dehnung der Nierenkapsel treten Flankenschmerzen auf. Während der typische Verlauf des Nierenversagens bei der AIN Tage bis Wochen umfasst, kann er – vor allem bei neuerlicher ­Exposition gegenüber einem ­nephrotoxischen Medikament – deutlich kürzer, aber auch – etwa bei einer Diuretika-induzierten AIN – um vieles länger dauern. Bei rund einem Drittel der ­Patienten ist im Verlauf der Erkrankung eine Dialysebehandlung erforderlich. Bei >75% der Patienten mit AIN finden sich eine milde Protein­urie (zumeist deutlich <1g/24 h) und eine Mikrohämaturie, in seltenen Fällen auch eine Makrohämaturie. Eine Proteinurie im nephrotischen Bereich (>3g/ 24 h) bei der AIN weist auf eine zusätzliche glomeruläre Schädigung hin und ist typisch für eine NSAR-induzierte AIN (zusätzlich minimal change-Läsion in den Glomeruli). Der gern zitierte Nachweis von eosinophilen Granulozyten im Harn (positiv, wenn >1% der Leukozyten im Harn Eosinophile sind) indiziert ein allergisches Geschehen und legt somit die Diagnose einer medikamentös ausgelösten AIN nahe. Allerdings schließt das Fehlen einer Eosinophilurie die Diagnose einer AIN keinesfalls aus, genauso wenig wie ihr Nachweis beweisend ist. Eosinophile im Harn können z.B. auch bei einer Pyelonephritis, Prostatitis, Zystitis, bei Cholesterinembolien oder bei einer rapid-progredienten Glomerulonephritis vorkommen. Tubuläre Defekte (z.B. Fanconi-Syndrom) und renal-tubuläre Azidose sind bei der AIN selten, häufig jedoch bei chronischen interstitiellen Prozessen.

Ätiologie der AIN

Medikamente gehören zu den häufigsten Auslösern einer AIN (siehe Tab. 1), gefolgt von Infektionen und Autoimmunerkrankungen.

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Prognose und Behandlung der medikamentös ­induzierten AIN

Lange Zeit wurde angenommen, dass die Prognose der medikamentös induzierten AIN nach Entfernen der auslösenden Ursache günstig und nach durchschnittlich 4 bis 6 Wochen mit einer Normalisierung der Nierenfunktionsparameter zu rechnen ist. Neuere Untersuchungen haben gezeigt, dass der Verlauf nicht immer so benigne ist und in 40% der Fälle die Retentionswerte permanent erhöht bleiben, mit allen sich daraus ergebenden Konsequenzen (z.B. erhöhtes Gefäßrisiko). Die besten prognostischen Marker sind die Dauer des akuten Nierenver­sagens und der Grad der interstitiellen Fibrose, nicht aber die maximale Höhe des Serum-Kreatinins. Neben dem Absetzen des auslösenden Medikaments, dessen Identifikation fallweise schwierig bis unmöglich ist, wird auch immer wieder die mittelhoch dosierte Cortisongabe (1mg/kg KG, langsames Ausschleichen über einen Monat) empfohlen. Ein eindeutiger Benefit konnte bislang nicht nachgewiesen werden, allerdings dürfte sich die Nierenfunktion unter Cortison rascher erholen. Wenn eine Woche nach Absetzen des betreffenden Medikaments keine Besserung der Nierenfunktion eingetreten ist, sollte ein kurzzeitiger Therapieversuch mit Cortison unternommen werden (vorausgesetzt, die Diagnose der AIN ist mittels Biopsie gesichert). Bei bereits dialysepflichtigen Patienten, bei jenen mit einem mehrwöchigen Verlauf ihrer Niereninsuffizienz und bei schweren interstitiellen Veränderungen in der Biopsie sollte der sofortige Einsatz von Cortison überlegt werden. Bei fehlendem Ansprechen auf Cortison oder bei Vorliegen einer Kontraindikation für Cortison ist ein Therapieversuch mit ­Mycophenolat-Mofetil möglich, allerdings ist die Datenlage hierfür sehr spärlich.

AIN im Gefolge von ­Infektionskrankheiten

Eine Reihe von infektiösen Erregern kann eine immunologisch bedingte AIN auslösen, die sich histologisch nicht von der medikamentös induzierten Form unterscheidet (siehe Tab. 2).

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In diesen Fällen ist die zugrunde­liegende Infektion zu behandeln, eine Therapie mit Cortison ist nicht indiziert. Auf zwei ähnliche, manchmal dramatisch verlaufende Krankheitsbilder soll exemplarisch hingewiesen werden. In beiden Fällen sind zumeist Exkremente von Nagetieren (Mäuse, Ratten, etc.) die Reservoirs der Erreger, die über die Luftwege aufgenommen werden und zu schweren systemischen Erkrankungen mit hämorrhagischem Fieber führen: n Die Hantavirusinfektion kommt weltweit vor und geht mit Fieber, Kopfschmerzen, Benommenheit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Thrombozytopenie einher. Das assoziierte Nierenversagen ist durch interstitielle entzündliche Infiltrate und Blutungen gekennzeichnet. Die Diagnose erfolgt serologisch durch Antikörpernachweis. Die Therapie ist in der Regel symptomatisch, eventuell können Virostatika (Ribavirin) versucht werden. Die Prognose ist abhängig von der Virulenz des Erregers. n Leptospiren gehören zu den Spirochäten, werden mit dem Urin von Nagetieren ausgeschieden und dringen durch die Haut oder Schleimhäute des Menschen ein. Fieber, Myalgie, ­Arthralgien und Kopfschmerzen kennzeichnen den ersten Krankheitsgipfel – in der Folge kommt es zu Ikterus, einem Anstieg der Transaminasen und zu Nierenversagen meist auf dem Boden einer AIN. Die Diagnose erfolgt in der Regel serologisch. Therapeutisch wird Penicillin oder orales Tetracyclin verabreicht. Ein chronischer Nierenschaden kann zurückbleiben.

Akute interstitielle Nephritis im Gefolge von ­Systemerkrankungen

Sarkoidose. In seltenen Fällen kann eine akute interstitielle Nephritis mit Granulombildung vorliegen, die klinisch meist relativ stumm verläuft (Anstieg der Retentionsparameter, milde Proteinurie, evtl. sterile Leukurie) und rasch in­ eine chronische Form übergeht. Häufig finden sich extrarenale Symptome der Sarkoidose, allerdings kann sie auch isoliert auf die Nieren beschränkt bleiben. Die Diagnose lässt sich nur mittels Biopsie stellen. Therapeutisch ist ein Versuch mit Cortison unbedingt angezeigt, obwohl eine vollständige Normalisierung der Nierenfunktion selten ist. Die Therapiedauer sollte mindestens 9–12 Monate, mit 1mg/kg Körpergewicht begonnen und langsam ausgeschlichen werden.

Sjögren-Syndrom. In ausgesuchten Fällen eines Sjögren-Syndroms kann es zum Bild einer AIN kommen, wobei histologisch plasmazelluläre Infiltrate zu sehen sind (DD: extramedulläres Plasmozytom, beim Sjögrensyndrom keine monoklonale, sondern polyklonale Hypergammaglobulinämie). Unter Cortison ist mit einer dramatischen Besserung der Nierenfunktion zu rechnen. Systemischer Lupus erythematosus In seltenen Fällen kann die ­Lupusnephritis hauptsächlich im Tubulointerstitium auftreten, mit histologisch nachweisbaren Immunkomplexablagerungen entlang der tubulären Basalmembran. Therapeutisch sprechen diese Veränderungen sehr gut auf Cortison an, sodass eine weitergehende Immunsuppression in der Regel nicht erforderlich ist.

TINU-Syndrom. Eine idiopathische Form einer tubulo-interstitiellen Nephritis in Verbindung mit einer vorderen Uveitis wird gelegentlich bei Jugendlichen (meist weiblichen Geschlechts), selten auch bei Erwachsenen gesehen. Augenschmerzen und Sehstörungen – verbunden mit Fieber und Myalgien – sind häufig die ersten Symptome. Vor allem im jugendlichen Alter ist die Prognose mit oder ohne Cortisontherapie günstig, bei Erwachsenen kann eine Cortisontherapie das Fortschreiten in die chronische Niereninsuffizienz verhindern. Die Uveitis spricht meist auf topische Steroide an (kann rezidivieren). Die Ursache der Erkrankung ist unbekannt. Chronische (tubulo-)interstitielle ­Nephritis (CIN) Die Ursachen für eine chronische Schädigung des renalen Interstitiums sind vielfältig: Toxine (Schwermetalle), Medikamente (Analgetika), Kristalle (Kalziumphosphat, Urat), Infektionen, Harnabflussstörung, Lipidablagerungen, immunologische Mechanismen, Ischämie. Die typischen histologischen Kennzeichen der CIN sind tubuläre Atrophie und interstitielle Fibrose. Sekundär kommt es oft zur Glomerulosklerose. In den Tubuli fallen gelegentlich so genannte »casts« aus, die aus desquamierten tubuloepithelialen Zellen, eingebettet in Tamm-Horsfall-Protein, bestehen. Nicht immer sind die interstitiellen Zellinfiltrate, bestehend aus Lymphozyten und Makrophagen, zu sehen.

Balkan-Nephropathie. Die Balkan-Nephropathie ist eine CIN, die fast ausschließlich in feuchten Gebieten des ehemaligen Jugoslawiens, Rumäniens und Bulgariens vorkommt. In endemischen Regionen sind 1–4% der Bevölkerung, vorwiegend aus dem bäuerlichen Bereich, betroffen, wobei die Inzidenz in den letzten Jahren deutlich rückläufig ist. Das Hauptmanifestationsalter liegt zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr. Rund 10% der Dialysepatienten in den Endemiegebieten weisen als Ursache ihrer terminalen Niereninsuffizienz eine Balkan-Nephropathie auf. Betroffene Patienten haben ein hohes Entartungsrisiko für Karzinome der ableitenden Harnwege (2–47%). Als Ursache ist die Aristolochiasäure (Inhaltsstoff der in feuchten Getreidefeldern wachsenden Pflanze Aristolochia clematitis mit mutagenem Potenzial) heute gesichert. Die Aufnahme erfolgt über verunreinigtes Mehl. Die Aristolochiasäure ist auch hauptverantwortlich für die »Chinese Herbs Nephropathy«, deren histologisches Bild sehr ähnlich dem der Balkannephropathie ist. Eine kausale Therapie ist nicht bekannt.

Analgetikanephropathie. In vielen epidemiologischen Studien wurde vor allem in den fünfziger und sechziger Jahren des vergangenen Jahrhunderts auf den Zusammenhang zwischen chronischem Analgetikamissbrauch und Auftreten einer chronischen interstitiellen Nephritis mit Verkalkungen und Papillennekrosen hingewiesen. Die Prävalenz der Erkrankung ist geographisch sehr unterschiedlich, wobei in Europa vor allem in Schottland und Belgien die Analgetikanephropathie weit verbreitet und für 10–20% der Dialysepopulation verantwortlich ist. In den letzten Jahren wurde ein deutlicher Rückgang der Inzidenz der Erkrankung festgestellt. Frauen sind 5–7-mal häufiger betroffen als Männer. Neben der regelmäßigen, meist täglichen Einnahme von Analgetika über mehrere Jahre waren es vor allem die nun nicht mehr erhältlichen Mischpräparate (Acetaminophen, Phenacetin, Koffein, Kodein), die für die Entstehung der CIN verantwortlich gemacht wurden. Entscheidend ist eine subtile Anamnese, da der Analgetikakonsum meist geleugnet oder bagatellisiert wird. Die Patienten fallen klinisch in der Regel durch eine sterile Pyurie, Nykturie und Hypertonie auf. Die Anämie ist häufig stärker ausgeprägt, als es dem Grad der Niereninsuffizienz entsprechen würde. Durch eine peptische Ulkuserkrankung kommt es immer wieder zu chronischen gastrointestinalen Blutungen. Da die Inzidenz von uroepithelialen Karzinomen massiv erhöht ist, sollten zumindest jährliche Screeninguntersuchungen der Harnzytologie auf maligne Zellen durchgeführt werden.

Quellen:

http://www.awmf.org/leitlinien/leitlinien-suche/ll-ergebnis/liste/ll-seite/10/ll-suchbegriff/Nephritis/ll-erg/10.html

Interstitielle Nephritis. OA Dr. Manfred Wallner. MEDMIX 4/2008

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About Author

Dr. Darko Stamenov

MEDMIX-Redaktion, Projektleiter, AFCOM Digital Publishing Team

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