Hepatozelluläres Karzinom – etablierte und neue Therapie-Optionen

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Ein Hepatozelluläres Karzinom kann heutzutage mit diversen medikamentösen Therapie-Optionen teilweise sehr vielversprechend behandelt werden.

Ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) ist klinisch eine hochgradig bösartige Leberkrebsart mit raschem Fortschreiten und limitierten Therapie-Optionen. Etwa einer Million neuer Patienten, die weltweit diesen primären Leberkrebs – einer besonders aggressiven Krebsart – entwickelt haben, stehen jährlich etwa 250.000 Todesfälle gegenüber.

Ein hepatozelluläres Karzinom tritt in Nordamerika und Europa deutlich seltener, 1 bis 3 Fälle pro 100.000 Einwohner und Jahr, auf als beispielsweise  im Vergleich mit Afrika und Südostasien, wo 50 bis 150 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner und Jahr registriert werden. Aber auch in Europa und in den USA kam den letzten Jahren im häufiger vor, dass Patienten ein hepatozelluläres Karzinom entwickeln.

 

Risikofaktoren für ein hepatozelluläres Karzinom

Risikofaktoren, ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln, sind vor allem virale Hepatitiden wie Hepatitis Bund  Hepatitis C. So bringt die chronische Hepatitis B mit HBs-Antigenpersistenz ein über 200-fach erhöhtes Risiko, ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln. Chronische Lebererkrankungen – beispielsweise verursacht durch Alkoholmissbrauch, Aflatoxinexposition oder alpha1-Antitrypsin-Mangel – stellen weitere Risikofaktoren dar. Ein hohes HCC-Risiko stellt auch eine Hämochromatose oder die Stoffwechselerkrankung Porphyria cutanea tarda –einer den hepatischen Formen der Porphyrie zugehörigen Enzymopathie – dar. Patienten mit primärer biliärer Zirrhose, autoimmuner Hepatitis oder dem Morbus Wilson – auch Hepatolentikuläre Degeneration oder Kupferspeicherkrankheit genannt – entwickeln seltener ein hepatozelluläres Karzinom.

Ausgenommen des vor allem in Südostasien und Afrika vorkommenden, durch Aflatoxin induzierten Leberkrazinoms entwickelt sich ein hepatozelluläres Karzinom nur in Ausnahmefällen in einer gesunden Leber. In westlichen Ländern stellt Leberzirrhose die am häufigsten vorkommende Grunderkrankung für die HCC-Entwicklung dar. Leberzirrhose-Patienten haben abhängig von der Ätiologie der Zirrhose ein Risiko von 0,5 bis 4% pro Jahr. Prinzipiell ist jede Leberzirrhose eine Präkanzerose.

 

Medikamentöse Therapie-Optionen

Patienten mit kleinen Tumoren können mittels Resektion, Transplantation und Lokalablation durchaus kurativ therapiert werden. Große beziehungsweise multifokale Tumoren oder eine zusätzlich eingeschränkte Leberfunktion führen in den meisten Fällen allerdings dazu, dass die betroffenen Patienten nur palliativ behandelt werden können. Im fortgeschrittenen Stadium der symptomatischen Erkrankung, bei Makrogefäßinvasion oder extrahepatischem Befall, kommen medikamentöse Therapie-Optionen zum Einsatz. Doch auch nach einer lokalregionären Behandlung, sollte sich diese als insuffizient erweisen, können Patienten in früheren Stadien systemisch behandelt werden.

Targeted-therapy. Der Multi-Tyrosinkinase-Hemmer Sorafenib wurde 2007 zur Behandlung von HCC zugelassen. Damals musste eine Studie beendet werden, nachdem eine geplante Interimsanalyse zum Gesamt-Überleben die zuvor festgelegte Grenze zum Nachweis der Wirksamkeit überschritten hatte. Es zeigte sich eine statistisch signifikante Überlegenheit für Sorafenib gegenüber Placebo für das Gesamt-Überleben.

Sorafinib wirkt zweifach und kombiniert dabei durch seine antiproliferative (Hemmung der Tumorzellproliferation) als auch antiangiogene Wirkungen (Hemmung der Angiogenese) zwei für eine effektive Tumor-Behandlung wichtige Eigenschaften.

Nachdem mehrere Jahre lang Nachfolgekandidaten im Vergleich mit Sorafinib keine zusätzlichen Vorteile zeigen konnten, konnte unlängst ein weiterer Multi-Tyrosinkinase-Hemmer, Lenvatinib, überzeugende Ergebnisse bieten (mittleres Gesamtüberleben von 13,6 Monaten durch Lenvatinib versus 12,3 Monaten durch Sorafenib). Bei ähnlichem Sicherheitsprofil war die arterielle Hypertonie unter Lenvatinib häufiger, das Hand-Fuß-Syndrom trat häufiger in der Sorafenib-Gruppe auf. Zugelassen ist Lenvatinib derzeit für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit progressivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem differenziertem – papillärem / follikulärem / Hürthle-Zell- – Schilddrüsenkarzinom, das nicht auf eine Radiojodtherapie (RAI) angesprochen hat. Der Zulassungsantrag für Lenvatinib als Erstlinientherapie zur Behandlung des nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinoms (uHCC) wurden im August bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) eingereicht.

Ein weiterer vielversprechender Multi-Tyrosinkinase-Hemmer der letzten Jahre ist Regorafenib, der gegen ein hepatozelluläres Karzinom effektiv in der Zweitlinie nach vorangegangener Sorafenib-Behandlung eingesetzt werden kann. Der Wirkstoff zeigte einen Überlebensvorteil gegenüber Placebo (Phase-III-Studie RESORCE): Regorafenib verlängerte die Gesamtüberlebensdauer der Patienten um 10,6 Monate – verglichen mit 7,8 Monaten, den Patienten unter Placebo. Regorafenib wurde 2017 für die Indikation Hepatozelluläres Karzinom –bei Vorbehandlung mit Sorafenib – von der EMA zugelassen.

Auch der Multi-Tyrosinkinase-Hemmer Cabozantinib konnte unlängst (CELESTIAL Phase-III-Studie) bei Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulären Karzinom und vorangegangener Sorafenib-Behandlung einen Überlebensvorteil gegenüber Placebo erreichen (medianes Gesamtüberleben von 10,2 versus 8,0 Monate.

Biomarker-gesteuerte Therapie-Optionen. Der erste Biomarker-gesteuerte Therapieansatz beim hepatozellulären Karzinom, Tivantinib, konnte in 2 Phase-III-Studien die primären Endpunkte nicht erreichen. Hingegen konnte der gegen VEGFR-2 gerichtete monoklonaler Antikörper Ramucirumab in einer Phase-III-Studie (REACH) zwar nicht in der Gesamtkohorte, aber bei Patienten mit erhöhtem Tumormarker Alpha-Fetoprotein (AFP) einen Überlebensvorteil gegenüber Placebo zeigen. In einer weiteren Zweitlinien-Phase-III-Studie (REACH-2) wurden nur Patienten mit erhöhtem AFP behandelt, wobei Ramucirumab das Überleben signifikant gegenüber Placebo verlängern konnte (8,5 versus 7,3 Monate. Durch dieses Erreichen des primären Endpunktes wird Ramucirumab bald als erste Biomarker-gesteuerte Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulären Karzinom eingesetzt werden können.

Immuntherapien. Zur Immuntherapie beim hepatozellulären Karzinom wurde der gegen PD-1 gerichtete Checkpoint-Inhibitor Nivolumab in einer Phase-I/II-Studie getestet. Der monoklonale Antikörper zeigte bei insgesamt 262 Patienten – mit oder ohne Sorafenib-Vorbehandlung – neben objektiven Ansprechraten um die 20% vor allem ein medianes Gesamtüberleben von 28,6 Monaten bei sogenannten Sorafenib-naiven und 15 Monaten bei Sorafenib-vorbehandelten Patienten. Ein weiterer derzeit getesteter Immuntherapie-Kandidat ist Pembrolizumab, ebenfalls ein PD-1-Antikörper, der bereits einige vielversprechende Ergebnisse liefern konnte. Welche Rolle zukünftig Immuntherapeutika bei Patienten, die ein hepatozelluläres Karzinom entwickeln haben, spiel wird, wird derzeit in zahlreichen Studien intensiv untersucht.

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Axel Rhindt

MEDMIX-Redaktion, AFCOM Digital Publishing Team

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