Flattop Protein: Neuer Ansatz für Regenerative Diabetes-Therapien

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Neuer Ansatzpunkt für Regenerative Diabetes-Therapien – das Protein Flattop lässt erstmals eine Unterscheidung verschiedener Arten von Betazellen zu.

Betazellen in der Bauchspeicheldrüse gibt es in verschiedenen Varianten. Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München haben mit dem Protein Flattop nun einen Marker gefunden, der zwei Zellgruppen unterscheiden kann: Während die einen Insulin produzieren, um den Blutzucker im Gleichgewicht zu halten, bilden die anderen einen teilungsstarken Reservepool. Dies berichten die Forscher gemeinsam mit Kollegen der Technischen Universität München und des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD) in der Zeitschrift Nature‘.

Die Betazellen der Bauchspeicheldrüse produzieren bei steigendem Blutzuckerspiegel das Stoffwechselhormon Insulin, um den Zuckerhaushalt im Gleichgewicht zu halten. Werden sie zerstört oder verlieren ihre Funktion, kann das zu schwerwiegenden Erkrankungen wie Diabetes führen. Doch nicht alle dieser Zellen sind identisch. „Es ist schon länger bekannt, dass es verschiedene Untergruppen der Betazellen gibt“, erklärt Prof. Heiko Lickert, Direktor des Instituts für Diabetes- und Regenerationsforschung am Helmholtz Zentrum München. „Die molekularen Grundlagen waren bisher aber weitgehend unverstanden.“

 

Flattop markiert reife Betazellen

In der aktuellen Studie suchten die Wissenschaftler um Lickert nach molekularen Unterscheidungsmöglichkeiten für diese Untergruppen, sogenannte Marker. Dabei geriet ein Molekül besonders in ihren Fokus: das Protein Flattop.* Es lag in etwa 80 Prozent aller Betazellen vor, wie die Wissenschaftler zeigten. Diese Zellen ermittelten den Zuckergehalt ihrer Umgebung und gaben entsprechend viel Insulin ab – verhielten sich also wie reife Betazellen.

Während Betazellen, die das Molekül Flattop aufweisen (grün) sich um die Insulinproduktion kümmern, bilden Zellen ohne Flattop (rot) einen teilungsfähigen Reservepool. © Helmholtz Zentrum München

Während Betazellen, die das Molekül Flattop aufweisen (grün) sich um die Insulinproduktion kümmern, bilden Zellen ohne Flattop (rot) einen teilungsfähigen Reservepool. © Helmholtz Zentrum München

 

Zellen ohne Flattop teilen sich öfter

Umgekehrt beobachtete das Forscherteam, dass Betazellen, in denen kein Flattop messbar war, eine besonders hohe Teilungsrate aufwiesen. „In unserem Versuchsmodell vermehrten sich diese Zellen bis zu vier Mal öfter als die Flattop-positiven“, so Studienleiter Lickert.

 

Eine Art Vorläuferzellen

Um der Vermutung nachzugehen, dass es sich bei den teilungsaktiven Zellen ohne Flattop um Vorläufer der stoffwechselaktiven Zellen handelt, verwendeten die Wissenschaftler einen genetischen Trick um das Schicksal einzelner Zellen zu verfolgen. Dieses sogenannte lineage tracing** zeigte, dass die teilungsaktiven Reservezellen zu stoffwechselaktiven Zellen heranreifen können. Das war auch der Fall, wenn man sie in eine künstliche dreidimensionale Umgebung einsetzt, vergleichbar mit einem Mini-Organ. Zudem bestätigten genetische Analysen, dass in den Flattop-negativen Zellen vor allem Gene für die Wahrnehmung der Umwelt aktiv waren, während in Zellen mit Flattop vor allem Stoffwechselprogramme abliefen.

„Unsere Ergebnisse lassen darauf schließen, dass es sich bei den Flattop-negativen Zellen um eine Art Reservepool handelt, der sich stetig erneuert und Nachschub für reife Betazellen ausbilden kann“, so Lickert. Durch die nun mögliche Unterscheidung der Zellgruppen, sei nun auch eine saubere Analyse der jeweiligen Signalwege möglich, so der Studienleiter weiter. Gerade mit Blick auf regenerative Therapien, machen die Ergebnisse den Forschern große Hoffnungen: „Die Verschiedenartigkeit der Betazellen wird schon mehr als 50 Jahre lang erforscht, nun scheint es, als ob wir anfangen zu begreifen, wie sich die Zellen verhalten“, so Heiko Lickert.

Perspektivisch ergeben sich laut den Forschern nun vor allem zwei Aspekte: Zum einen erhoffen sie sich für eine Regenerationstherapie, künftig in Patienten mit einem Mangel an funktionellen Betazellen deren Wachstum oder Reifung ankurbeln zu können. Zum anderen könne man versuchen über die von Flattop ‚getriggerten‘ Signalwege die Reifung von Betazellen in der Petrischale zu fördern, was für die Zellersatztherapie bedeutend, bisher aber noch nicht vollends möglich sei.

Weitere Informationen
* Flattop ist Bestandteil des sogenannten Wnt Signalweges, der vor allem die Entwicklung von Geweben und die Funktionen von Zellen steuert.
**Lineage tracing ist ein Verfahren zur Verfolgung von Einzelzellschicksalen. Grundalge ist das Einbringen von Genvarianten, die beim Einschalten des jeweiligen Gens ein farbiges Farbsignal von sich geben. In diesem konkreten Fall leuchten Zellen ohne Flattop zunächst rot, sobald Flattop abgelesen wird hingegen grün.

Original-Publikation:
Bader, E. et al. (2016). Identification of proliferative and mature β-cells in the islet of Langerhans, Nature, DOI: 10.1038/nature18624
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature18624.html

Korrespondierende Reviews der Arbeitsgruppe:
Migliorini, A. et al. (2016). Impact of islet architecture on beta cell heterogeneity, plasticity and function, Diabetologia, doi: 10.1007/s00125-016-3949-9
Roscioni, S. et al. (2016). Impact of islet architecture on beta cell heterogeneity, plasticity and function, Nature Reviews Endocrinology, in press

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