Gendiagnostik zur Wirkung von Statinen

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… mittels Gendiagnostik hatte man auch die Lösung des Problems gefunden, die darin bestand, die Medikation von Simvastatin nach Fluvastatin umzustellen.

Private Anrufe an einem Sonntag werden erwartet, sie erreichen einen als freudige Überraschungen. oder es sind Anrufe, die sich sehr schnell als eine Art „Hilferuf“, so etwas wie „ein letzter Versuch“ in einer mehr oder weniger kritischen Situation, herausstellen. Einen Anruf dieses letzten Typs erhielt ich vor gut zweieinhalb Jahren. Und davon erzählt die heutige Geschichte aus der Reihe „Einfluss der Gene auf die Arzneimittelwirkung“.

Es war ein Sonntagnachmittag als das Telefon klingelte. Am anderen Ende der Leitung meldete sich eine gute Bekannte, Apothekerin und damals Mitglied im Vorstand eines sehr großen Pharmaunternehmens. Ihr Terminkalender war noch viel voller als meiner, weshalb ich auch nicht überrascht war, dass der Anruf an einem Sonntag kam. Nach einem kurzen „Hallo“ wurde mir klar, dass dieses Telefonat nicht nur eine spontane Kontaktaufnahme war. Es quälte ein Problem, mit dem sie glaubte, sich an mich wenden zu müssen.

Wegen zu hoher Cholesterinwerte nahm sie seit langer Zeit ein Statinpräparat mit dem Wirkstoff Simvastatin ein, das im Übrigen ihr Unternehmen, das sie mit leitete, herstellte. Daher bestanden keinerlei Zweifel an der Qualität des Arzneimittels. Aber irgendetwas stimmte nicht.

Schon seit geraumer Zeit schmerzten ihr immer wieder die Muskeln, und nach langem Zaudern schloss sie nicht mehr aus, dass dies in einem direkten Zusammenhang mit der Einnahme ihres Statin-Präparates stehen könnte, zumal auch die Fachinformation einen solchen Schluss durchaus nahelegte. Dort findet man für Simvastatin:

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ruft Simvastatin gelegentlich eine Myopathie hervor, die sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche verbunden mit Erhöhungen der Kreatinkinase (CK) (>das Zehnfache des oberen Normwertes) äußert. Bisweilen manifestiert sich die Myopathie als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie, sehr selten mit tödlichem Ausgang.

Hier wird also ein individuelles Problem beschrieben, von dem einige, aber längst nicht alle betroffen sind. Wen es trifft, der hat ein Problem, das ein gutes Stück Lebensqualität nehmen kann. Denn bei zu hohen Cholesterinwerten auf die Einnahme von Statinen zu verzichten, ist gewiss keine akzeptable Lösung.

Statine zeigen ein bemerkenswertes Verhalten. Sie werden recht gut aus dem Dünndarm resorbiert, sind dann aber im Plasma nur in sehr niedrigen Konzentrationen nachweisbar. Das liegt daran, dass Statine bereits bei der ersten Passage durch die Leber von hochaffinen Transporter-Proteinen erkannt werden, Diese fangen das Statin ab und transportieren es in die Leberzellen. Diese Transporter-Proteine tragen den Namen „Organischer Anionentransporter-1B1“ (OATP1B1). Sie werden von einem Gen mit der Bezeichnung SLCO1B1 codiert.

Dass es einen solchen Transporter gibt, ist ein glücklicher Zufall der Evolution. Oder anders ausgedrückt: Gäbe es den Transporter nicht, gäbe es auch keine Statine. Denn Statine müssen in der Leber wirken – idealerweise ausschließlich in der Leber! Dort hemmen sie die Cholesterin-Biosynthese und drücken so die gefährlich hohen Cholesterin-Werte im Blut in den Normalbereich. Gleichzeitig werden die Statine in den Leberzellen auch noch inaktiviert.

Allerdings synthetisiert nicht nur die Leber Cholesterin. Jede Muskelzelle macht das auch. Und diese Synthese ist für die Muskelzellen wichtig, da das Cholesterin benötigt wird, um die Zellmembranen zu stabilisieren.

 

Das Problem …

Hier deutet sich jetzt das Problem meiner Bekannten an, das keineswegs selten ist. Tragen nämlich die Leberzellen aufgrund eines genetischen Fehlers einen nur schwach arbeitenden oder inaktiven OATP1B1-Transporter, wird ein eingenommenes Statin nur unzureichend in die Leber aufgenommen. Es gelangt dann über den Blutstrom an Muskelzellen und hemmt dort die Cholesterin-Biosynthese – mit teils gefährlichen Folgen. Muskelschmerzen sind hier die harmlosere, wenn auch extrem störende Variante von unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Eine Rhabdomyolyse, also das förmliche Auflösen von Muskelzellen mit oder ohne akutem Nierenversagen stellt eine echte, teils lebensbedrohliche Notfallsituation dar.

Das Gen für den Organischen Anionentransporter-1B1, kann bei bis zu 20 % der europäischen Bevölkerung eine Mutation tragen, die eine effiziente Aufnahme des Statins in die Hepatozyten nicht mehr möglich macht. Viel zu hohe systemische Statin-Konzentrationen sind die Folge, und die betroffenen Patienten verspüren Muskelschmerzen.

 

… und seine Lösung

Als ich dies meiner Bekannten erklärte, war sie augenblicklich entschlossen, mit Hilfe eines Gentests, z.B. dem STRATIPHARM-Test der Firma Axelion, diesem Problem nachzugehen. Dies umso mehr, als nicht alle Statine gleichermaßen von der Funktion des OATP1B1-Transporters abhängig sind.

Nach kurzer Zeit erhielt ich eine enthusiastische Mail. Offensichtlich zeigte die Maßnahme einen durchschlagenden Erfolg. Das Testergebnis belegte, dass tatsächlich eine Mutation in beiden SLCO1B1-Genen auf beiden Chromosomen vorlag, die die Funktion des OATP1B1-Transporters so einschränkte, dass ein effizienter Transport des vorbeiströmenden Simvastatins aus dem Blut in die Leber nicht mehr möglich war. Genau dies verursachte als die Muskelbeschwerden. Und mit dem Testergebnis hatte man ihr auch die Lösung des Problems mitgeteilt, die darin bestand, die Medikation von Simvastatin nach Fluvastatin umzustellen. Denn Fluvastatin ist deutlich weniger auf den OATP1B1-Transporter angewiesen als Simvastatin.

Der Erfolg war durchschlagend. Und dieses Beispiel zeigt, dass bei Beachtung genetischer Besonderheiten auch diejenigen von sehr guten und wichtigen Medikamenten profitieren können, die aufgrund eher harmloser genetischer Unregelmäßigkeiten nicht wie die Norm auf ein bestimmtes Medikament ansprechen.

Gendiagnostik mit STRATIPHARM

Dieses Beispiel zeigt, wie gut man heute Lösungen finden kann, wenn man das Problem kennt. Ein Test, mit dem Sie ermitteln können, wie Sie persönlich mit Arzneimitteln umgehen, ist der STRATIPHARM-Test. Informationen erhalten Sie in Ihrer Apotheke und unter www.startipharm.at.

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About Author

Prof. Dr. Theo Dingermann

Prof. Dr. Theo Dingermann – Pharmazeut, Biochemiker und Molekularbiologe – war bis 2013 Inhaber der C4-Professur für Pharmazeutische Biologie an der Goethe-Universität Frankfurt und ist seit 2013 Seniorprofessor an dieser Universität. Von 1998 bis 2000 war er Vizepräsident der Goethe-Universität Frankfurt am Main und von 2000 bis 2004 Präsident der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG). Prof. Dingermann – ausgewiesener Experten auf den Gebieten Biotechnologie, Gentechnische Arzneimittel, Stratifizierte Arzneimitteltherapie und Immunologie – ist Sprecher des Wissenschaftlichen Beirats der Bundesapothekerkammer und war viele Jahre der Beauftragte für Life-Sciences und Biotechnologie des Landes Hessen.

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