MEDMIX 05/2009

MEDMIX 05/2009

Osteoporose betrifft etwa 75 Millionen Menschen in Europa, USA und Japan. Dabei ist die Inzidenz der Osteoporose bei Frauen deutlich höher als bei Männern. Die demographische Bevölkerungsentwicklung trägt zu einem beträchtlichen Teil dazu bei, dass die Osteoporose zu einer der sozioökonomisch wichtigsten Erkrankungen zählt. Legt man die WHO-Definition zugrunde, die von einer Knochendichte von mindestens –2,5 Standardabweichungen unterhalb des Mittelwertes junger knochengesunder Frauen ausgeht, dem T-Score, so hat etwa ein Viertel aller postmenopausalen Frauen in Europa eine Osteoporose (Erläuterungen der WHO-Diagnose-Kategorien siehe Tabelle 1).

Pathophysiologie der Osteoporose
Osteoporose ist eine Erkrankung, bei der es durch den Verlust an biomechanischer Stabilität des Knochens zu Frakturen ohne adäquates Trauma kommt. Jede Regulationsstörung des Knochenremodelings kann zur Ausbildung eines Knochenmasseverlustsyndroms führen. Das Knochenremodeling wird durch verschiedene Mechanismen und Systeme reguliert, dazu gehören auf zellulärer Ebene Osteoblasten, Osteoklasten sowie Osteozyten, aber auch andere Knochenmarkzellen wie beispielsweise Mastzellen und Adipozyten. Darüber hinaus wird die Funktion der Knochenzellen durch systemisch wirkende Hormone und neuronale Signale, lokal wirkende Zytokine und Wachstumsfaktoren beeinflusst. Normalerweise besteht eine Balance zwischen Knochenneuformation und Knochenresorption, verschiebt sich dieses Gleichgewicht jedoch zugunsten der osteoklastischen Aktivität, führt dies zum charakteristischen BMD1-Verlust und somit zu Störungen der Mikroarchitektur des Knochens.

Gefahren und Auswirkungen der Osteoporose
Die Prävalenz einer Osteoporose auf Grundlage der WHO-Definition einer erniedrigten BMD (T-Score < -2,5) liegt bei postmenopausalen Frauen bei etwa 7% im Alter von 55 Jahren. Sie steigt auf 19% im Alter von 80 Jahren an. Die Inzidenz von vertebralen und nichtvertebralen Frakturen nimmt mit dem Lebensalter exponentiell zu. Die nichtvertebralen Frakturen sind überwiegend sturzbedingt. Vertebrale Frakturen treten z.T. unter Alltagstätigkeiten auf. Die Gefahren der Osteoporose und ihrer Komplikationen werden trotz intensiver Aufklärung stark unterschätzt. In Österreich leiden etwa 750.000 Menschen an Osteoporose, es befinden sich etwa 200.000 Frauen über 50 Jahren aus diesem Grund in ärztlicher Behandlung. Jährlich müssen etwa 14.000 Menschen wegen Oberschenkelhalsfrakturen stationär behandelt werden. Vorwiegend proximale Femurfrakturen führen vor allem im ersten Jahr zu einem erheblichen Verlust an Funktionsfähigkeit. Aber auch in den Folgejahren kommt es nicht zu einer vollständigen Erholung. In einer Umfrage bei norwegischen Patientinnen mit proximalen Femurfrakturen kam es nach der Fraktur zu einer Zunahme der stationären Aufnahmen in Pflegeheimen von 15% auf 30%. Betroffen waren vor allem Patienten im Alter von über 85 Jahren. Der Prozentsatz der Patienten, die ohne Gehhilfe gehen konnten, verminderte sich von 76% auf 36%. 43% der Patienten waren nach der Fraktur nicht mehr in der Lage, außer Haus zu gehen. Osteoporoseassoziierte Frakturen, vertebral oder extravertebral, sind bei Frauen und Männern mit einer erhöhten Mortalität verbunden. Der Mortalitätsanstieg ist in den ersten Jahren nach der Fraktur am höchsten. Hüftgelenksnahe Frakturen weisen in den ersten sechs Monaten nach der Fraktur eine deutliche Übersterblichkeit von ca. 20–25% auf.

Frakturrisiko und Risikofaktoren
Das Frakturrisiko wird bei beiden Geschlechtern maßgeblich vom Lebensalter bestimmt, es verdoppelt sich mit jeder Dekade. Die Assoziation des Lebensalters mit dem Frakturrisiko kommt wahrscheinlich durch die Verschlechterung der biomechanischen Faktoren der Knochenarchitektur und -qualität zustande. Diese Faktoren können jedoch derzeit noch nicht direkt prognostisch verlässlich erfasst werden. Fest steht, dass Frauen bei vergleichbarem Lebensalter und T-Score ein etwa zweimal höheres Risiko für osteoporotische Frakturen aufweisen als Männer.
Bei bereits bekannter manifester Osteoporose nimmt das Risiko für neue Frakturen mit der Anzahl und dem Schweregrad von Wirbelkörperfrakturen zu. Singuläre Wirbelkörperfrakturen 1. Grades (20–25% Höhenminderung) sind mit einem mäßigen – 1,5–2fach erhöhten – Risiko für osteoporotische Folgefrakturen verbunden. Zwei oder mehrere Wirbelkörperfrakturen 1. Grades bzw. eine oder mehrere Frakturen 2. oder 3. Grades sind ein sehr starker Risikofaktor für weitere osteoporotische Frakturen (rR von 2-fach bis > 10-fach erhöht). Periphere Frakturen hingegen besitzen als Risikofaktor für zukünftige Frakturen nicht die gleiche Aussagekraft wie schwere oder multiple Sinterungsfrakturen der Wirbelsäule. Grund hierfür ist die schwierige Abschätzbarkeit des kausalen Anteils einer übermäßigen Krafteinwirkung im Fall peripherer Frakturen.
Die Kenntnis der oben angeführten Risikofaktoren ist einerseits wichtig zur Identifizierung von vermeidbaren Risiken sowie andererseits für die prognostische Beurteilung der Höhe des absoluten Frakturrisikos. Bei vielen Risikofaktoren sind unterschiedliche Risikogradienten für osteoporotische Frakturen beschrieben. Die relativen Risiken sind deshalb nur approximativ zu sehen. Für einige der o.g. Risikofaktoren sind die Interaktionen untereinander und mit der Knochendichte inzwischen sehr gut untersucht. Einige von ihnen wurden anhand der FRAX-Risikoanalyse genauer modelliert. Diese berücksichtigt aber nur einen Teil der Risikofaktoren und ist in Bezug auf die Frakturvorhersage limitierter als Frakturvorhersage-Modelle, die morphologische Wirbelkörperfrakturen und Stürze einbeziehen.

Prophylaxe
Empfehlenswert ist eine regelmäßige körperliche Aktivität mit der Zielsetzung, Muskelkraft und Koordination zu fördern. Eine Immobilisation sollte vermieden werden. Ab einem Lebensalter von 70 Jahren wird deshalb eine jährliche Sturzanamnese empfohlen. Bei einem hohen Sturzrisiko sollten neben einer Abklärung der Ursachen, notwendige Maßnahmen zur Verhinderung vermeidbarer Stürze gesetzt werden. Die Studienlage zur Senkung der Rate im Falle proximaler Femurfrakturen durch Hüftprotektoren ist inkonsistent. Umso mehr ist die Bedeutung der körperlichen Aktivität hervorzuheben.
Da ein Vitamin-D-Defizit Stürze begünstigt, ist auf ausreichende Sonnenexposition (täglich 30-minütige Sonneneinwirkung auf Arme und Gesicht) zu achten. Sollte dies nicht möglich sein, ist eine tägliche prophylaktische Verabreichung von 1.000 IE Vitamin D sowie die Einnahme von 1.000 mg Calcium empfehlenswert.

Therapie
Zur medikamentösen Osteoporosetherapie steht eine Vielzahl an Medikamenten zur Verfügung. Im Folgenden soll ein Überblick über die einzelnen Präparate und deren pharmakologischen Eigenschaften sowie Wirkungsweisen gegeben werden:
Bisphosphonate finden als »first-line«-Therapie breiten Einsatz. Sie sind in der Lage, nicht nur Wirbelkörperfrakturen, sondern zum Teil auch Hüftgelenksfrakturen vorzubeugen. In klinischen Studien zeigte sich deren hohe Effizienz trotz der geringen Bioverfügbarkeit oraler Präparate von weniger als ein Prozent. Sie führen zur Resorptionshemmung, zum Anstieg der Knochendichte und zu einer signifikanten Reduktion des Frakturrisikos quer über alle Studien. Bisphosphonate ähneln in ihrer chemischen Struktur den natürlich vorkommenden Pyrophosphaten, wobei die leicht hydrolysierbare P-O-P-Struktur durch eine P-C-P-Struktur ersetzt ist. Durch Veränderung der beiden Liganden am Kohlenstoffatom entstand eine Vielzahl an Verbindungen, die sich in ihrer biologischen Aktivität, der Kinetik und Toxikologie unterscheiden. Bisphosphonate reduzieren die Osteoklastentätigkeit, erhöhen die Knochendichte und erzielen nachweislich eine erhebliche Verringerung des Risikos neuer vertebraler und extravertebraler Frakturen. Bei möglicherweise mit höherem Alter verminderter Patientencompliance in Bezug auf die vorgeschriebenen Einnahmemodalitäten von oralen Bisphosphonaten stehen derzeit auch zwei parenterale Applikationsformen zur Verfügung. Einen wichtigen Punkt nimmt die Tatsache der möglicherweise kurzfristigen Reduktion des Serumcalciumspiegels unter Bisphosphonattherapie ein. Aus diesem Grund sollten Bisphosphonate nicht ohne additive Gabe von Calcium und Vitamin D eingenommen werden. Bei bekannter Hypokalzämie ist die Verabreichung von Bisphosphonaten bis zum Elektrolytausgleich vorübergehend kontraindiziert. Neben den hinlänglich bekannten unerwünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen sind im Falle der parenteralen Bisphosphonate grippeähnliche Symptome im Rahmen des PIS (Postinjektionssyndrom) erwähnenswert. Zu erklären sind diese durch eine reversible Immunreaktion bei der es zu einer T-Zellaktivierung und anschließender Produktion von Interleukin 6 sowie TNFα kommt. Das PIS äußert sich meist lediglich im Gefolge der Erstverabreichung. In gleicher Weise wie Bisphosphonate Osteoklasten schädigen, kommt es zu einer Wirkung auf Nierentubuluszellen, womit sich die potenzielle Nephrotoxizität von i.v.-Bisphosphonaten erklären lässt. Zur Vermeidung unerwünschter renaler Ereignisse ist auf Kreatininclearancewerte zu achten. Als weitere mögliche Nebenwirkung der Dauertherapie mit Bisphosphonaten könnte es durch die Reduktion des Knochenumbaus zu einer Akkumulation von Mikrofrakturen und somit zu einer gesteigerten skelettalen Fragilität kommen. Diese führt zu einem adynamischen Zustand des systemischen Knochens, der als »frozen bone« bezeichnet wird.
Strontiumranelat besteht aus Strontium, welches chemisch und physikalisch eng verwandt mit Calcium ist, und einem organischen Anteil (Ranelinsäure) der als biologisch inaktiv gilt. Unter den Osteoporosetherapeutika ist Strontiumranelat deswegen besonders hervorzuheben, da es über einen dualen Wirkmechanismus verfügt: es vermindert die Knochenresorption und fördert den Knochenaufbau. Über welchen Mechanismus ist noch nicht vollständig geklärt. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 25%. Ein wichtiger Punkt, auf den die Patienten hinzuweisen sind, ist die Einnahme des Präparats abends etwa 2–3 Stunden nach der letzten Mahlzeit, da Calcium und calciumreiche Nahrungsmittel die Absorption hemmen. In Studien (SOTI, TROPOS) konnte die Wirksamkeit des Präparats bei postmenopausalen Frauen nachgewiesen werden. Das Risiko, eine vertebrale bzw. nicht vertebrale Fraktur zu erleiden, konnte in beiden Studien signifikant gesenkt werden. Weiters fand sich ein Anstieg der Knochendichte. Ein Einfluss auf die Reduktion von Schenkelhalsfrakturen konnte allerdings nicht nachgewiesen werden.
In Knochendichtekontrolluntersuchungen ist zu berücksichtigen, dass etwa 50% des gemessenen Zuwachses an Knochendichte auf den Einbau von Strontium in den Knochen zurückzuführen sind und Strontium eine höhere Strahlenabsorption als Calcium aufweist. Neben unspezifischen Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Übelkeit und Diarrhoe fand sich unter der Einnahme von Strontiumranelat ein erhöhtes Thromboembolierisiko sowie eine Zunahme von zentralnervösen Störungen, etwa das Bewusstsein und das Gedächtnis betreffend, aber auch Krampfanfälle, besonders bei Frauen in höherem Lebensalter. Weiters kann die Serumkonzentration der CK erhöht sein. Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/ min) dürfen nicht behandelt werden. In wenigen Fällen kam es unter Einnahme von Strontiumranelat zum Auftreten eines DRESS-Syndroms (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) im Rahmen einer Hypersensitivität mit Ausschlag, Fieber, Eosinophilie und systemischer Beteiligung. Da es sich um eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation handelt, sind die Patientinnen darüber aufzuklären, Protelos nach Auftreten von Hauterscheinungen unverzüglich abzusetzen.
Parathormon – PTH besteht aus 84 Aminosäuren, wobei die ersten zwölf Aminosäuren über Vermittlung am Rezeptor wirken. Wirkt Parathormon längerfristig, so kommt es durch Aktivierung der Osteoklasten zur osteokatabolen Wirkung. Durch die tägliche subcutane Gabe kommt es allerdings zu einem schnellen An- und Abstieg des PTH-Spiegels und dadurch zu einer Stimulation der Osteoblasten. Zu den physiologischen Eigenschaften des PTH zählt weiters die Zunahme der tubulären Calciumrückresorption bzw. eine indirekte Steigerung der intestinalen Calciumresorption. In Österreich sind derzeit zwei Parathormonpräparate für die Behandlung der Osteoporose zugelassen (PTH 1–34 für maximal 18 Monate und PTH 1–84 für maximal 24 Monate). Damit steht eine osteoanabole Therapieoption zur Verfügung. Wie bereits erwähnt, greift PTH physiologischerweise in den Calciumhaushalt ein. So zeigt sich auch nach subcutaner Gabe der zugelassenen Präparate eine leichte, vorübergehende Erhöhung des Calciumspiegels, der sich nach etwa 16–24 Stunden (PTH 1–34) bzw. 20–24 Stunden (PTH 1–84) wieder normalisiert. Die Inzidenz einer Hyperkalzämie ist bei 1–84 PTH höher, deswegen wird empfohlen, die Calciumspiegel in Serum und Urin hier 1, 3 und 6 Monate nach Therapiebeginn zu kontrollieren. Da die Medikamentenapplikation subcutan erfolgt, ist eine ausführliche Einschulung der Patienten erforderlich. Für postmenopausale Frauen (bei PTH 1–34 auch für Männer) konnte unter subcutaner PTH Gabe ein signifikanter Anstieg der Knochendichte nachgewiesen werden. Weiters zeigte sich in den Zulassungsstudien eine Senkung der vertebralen Frakturrate; auf die klinisch relevante Hüftfraktur übten beide Präparate allerdings keinen signifikanten Einfluss aus. Gegenanzeigen für eine Behandlung mit PTH sind in erster Linie eine vorbestehende Hyperkalzämie, maligne Skeletterkrankungen oder Knochenmetastasen (auch unklare Erhöhungen der AP) sowie, wie immer bei der osteoporotischen Behandlung, eine schwere Niereninsuffizienz.
Nach Beendigung der 18- bzw. 24-monatigen Therapie mit PTH sollte eine weitere osteotrope Therapie begonnen werden (BPH, Strontiumranelat, etc.).
Denosumab. Einen neuen Therapieansatz verspricht der Einsatz des monoklonalen Antikörpers Denosumab. Physiologischerweise fördert der RANK-Ligand über die Bindung an den Rezeptor RANK die Osteoklastogenese; durch Blockierung des Rezeptors mithilfe von Denosumab (bzw. in vivo durch Osteoprotegerin) kann ein Knochenabbau verhindert werden. Aufgrund der subcutanen Gabe, die lediglich zweimal jährlich erforderlich ist, ist mit einer hohen Compliance zu rechnen. Noch ist das Medikament allerdings nicht auf dem Markt erhältlich.
HRT. Sexualhormone sorgen bei gesunden Frauen während des reproduktiven Lebensabschnittes gemeinsam mit anderen Regulationsmechanismen für ein Gleichgewicht zwischen Knochenresorption und -formation. Endokrine Funktionsstörungen, von der Hyperprolaktinämie, dem Klimakterium praecox bis hin zum medikamentös induzierten Östrogenmangel (z.B. Aromatasehemmertherapie des Mamma-Karzinoms) haben einen mehr oder weniger stark beschleunigten Knochenabbau zur Folge. Für die durch Östrogenmangel verursachte Osteopenie/Osteoporose ist logischerweise die Hormonersatzsubstitution (HRT) die Therapie der Wahl. Exogen im Rahmen einer Hormonersatztherapie zugeführte Östrogene reduzieren die Rekrutierung der Osteoklasten und hemmen deren Aktivität, während sie die Osteoblasten-Aktivität stimulieren und einen positiven Einfluss auf die intestinale Calciumresorption ausüben. Hinsichtlich möglicher Bedenken in Bezug auf ein erhöhtes Brustkrebsrisiko oder thromboembolischer Ereignisse sollte die Indikation einer HRT immer vom Gynäkologen gestellt und überwacht werden.
SERMS. Raloxifen, der einzige in Österreich zugelassene selektive Östrogenrezeptormodulator (SERM), entfaltet nach Bindung an Rezeptoren unterschiedlicher Gewebe entweder agonistische oder antagonistische Wirkungen. Am Knochen wirkt Raloxifen als Östrogen-Agonist, ebenso am Blutgefäßsystem; am Endometrium und im Brustdrüsengewebe hingegen als antagonistisch. Der Vorteil dieses SERM besteht deshalb neben seiner osteoprotektiven Eigenschaft in der Reduktion des relativen Brustkrebsrisikos um etwa 60%. Der Nachteil gegenüber der HRT ist die ungünstige Wirkung auf klimakterische und urogenitale Symptome, die unter Raloxifen-Therapie verstärkt auftreten können. Vorsicht ist auch bei Patientinnen mit Thromboseneigung geboten, denn Raloxifen erhöht, ähnlich wie eine orale HRT, das Thromboserisiko.
Wird eine Osteoporose rechtzeitig diagnostiziert, kann diese durch eine stabilisierende medikamentöse Behandlung gestoppt und verlorene Knochensubstanz wieder aufgebaut werden. Dafür steht eine Reihe medikamentöser Maßnahmen zur Verfügung, die abhängig von der Ursache der Erkrankung, dem Zeitpunkt ihres Auftretens, ihres Schweregrades und der individuellen Situation der Patienten, angewendet werden sollen. Selbst im fortgeschrittenen Stadium können Knochenbrüche durch Medikamente verhindert und die Lebensqualität erheblich verbessert werden.
Literatur bei den Verfasserinnen.

Dr. Heike Muchar und Dr. Elisabeth Buchinger
2. Med. Abt. und Abt. für Rheumatologie, Osteologie, Akutgeriatrie und Remobilisation,
Sozialmedizinisches Zentrum Süd (Kaiser-Franz-Josef-Spital) der Stadt Wien
heike.muchar@chello.at

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