MEDMIX 05/2009

MEDMIX 05/2009

Die Osteoporose kann man aufgrund ihrer Folgen als eine äußerst kostspielige Volkskrankheit bezeichnen. Geschätzte 30–50% aller Frauen, sowie 15–30% aller Männer werden im Laufe ihres Lebens eine mit Osteoporose assoziierte Fraktur erleiden. Die sekundäre Form der Osteoporose ist eine Co-Morbidität verschiedenster Erkrankungen (siehe Tab. 1), beziehungsweise iatrogener Faktoren wie Medikamentennebenwirkungen.
Sekundäre Ursachen stehen zwar für lediglich 5% aller Osteoporoseerkrankungen, verantworten aber immerhin 20% der Osteoporose-assoziierten Knochenbrüche.
Nach exakter Anamnese und Statuserhebung stellt neben der Knochendichtemessung ein orientierendes Primärlabor den zentralen Bestandteil der Diagnostik dar. Die relevantesten Parameter hierbei und ihre Bedeutung für den Knochenmetabolismus sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Auf die Mehrzahl der sekundären Ursachen für Osteoporose kann an dieser Stelle nicht in extenso eingegangen werden. Aufgrund der großen Bedeutung und Aktualität liegt der Schwerpunkt dieses Beitrags auf osteoporotischen Veränderungen unter Cortisontherapie, sowie im Zusammenhang mit Diabetes mellitus, bzw. Diabetesbehandlung.
Glucocorticoide sind seit ihrem Ersteinsatz 1948 bei einer an rheumatoider Arthritis leidenden Patientin aus der Behandlungsstrategie entzündlicher Krankheitsbilder nicht mehr wegzudenken. Neben der so geschätzten antiinflammatorischen Wirkung bezahlt man jedoch einen unreflektierten Einsatz mit einer stolzen Anzahl an Nebenwirkungen, von denen die Verminderung der Knochenfestigkeit einer der bekanntesten und gravierendsten ist. Der katabole Effekt von Cortison in Bezug auf den Knochenstoffwechsel erklärt sich aus Einflussnahmen während der Mineralisierung. So wird die Reifung von Osteoblasten gehemmt, während gleichzeitig die Osteoklastenaktivität gefördert wird. Es ist auch ein erhöhter Calciumverlust über Darm und Niere festzustellen, was später die Ausbildung eines sekundären Hyperparathyreoidismus begünstigt. Das Risiko für eine osteoporotische Fraktur ist bereits bei Dosen unterhalb der so genannten »Cushing-Schwelle« von 7,5 mg Prednisolonäquivalent um das ~1,5-fache erhöht, pro 10 mg Dosisanstieg steigt es auf das Doppelte, bei Wirbelkörperfrakturen sogar auf das ~20-fache an. Erschwerend kommt hinzu, dass der Einsatz von Cortison häufig mit einer entzündlichen Grunderkrankung gekoppelt ist, die ja bereits ein sekundäres Osteoporoserisiko per se darstellt.
Nach den derzeitigen deutschen Leitlinien ist neben einer obligatorischer Vitamin D/Calcium-Prophylaxe der Einsatz einer spezifischen, osteoprotektiven Therapie (z.B. Biphosphonate) unabhängig vom Lebensalter ab einem T-Score von ≤ 1,5 indiziert, wenn eine Cortisontherapie ≥ 7,5mg Prednisolonäquivalent über mehr als drei Monate gegeben wird. Bei einer Cortisondosis unter der »Cushing-Schwelle« zieht man wiederum vom T-Score 1,5–2,0 – je nach Begleitrisikofaktoren – ab, entsprechend verschiebt sich dann die Therapiegrenze. Im Bereich der Biphosphonate werden von den oralen Präparaten Alendronat und Risendronat am häufigsten verschrieben, von den parenteral zu verabreichenden hat Zoledronat 5 mg (»Aclasta«) die Zulassung in dieser Indikation erhalten. Erweitert wird das Spektrum um Teriparatid (»Forsteo«), das sich in einer Studie gegenüber Alendronat auch als überlegen erwiesen hat, derzeit allerdings noch seltener zum Einsatz kommt, nicht zuletzt aus Kostengründen. Generell gilt, je fortgeschrittener die Osteoporose zum Zeitpunkt der Diagnose, desto aggressiver sollte der therapeutische Ansatz sein. In Einzelfällen wird bei hohem Risikoprofil, bereits bestehenden osteoporotischen Frakturen und/oder Cortisondauertherapie eine »first line«-Behandlung mit Parathormon von Seiten der Sozialversicherungsträger genehmigt, eine Zusammenarbeit mit einem spezialisierten Zentrum kann sich hier als hilfreich erweisen.
Da das Frakturrisiko nach Beendigung einer Cortisontherapie wieder absinkt, ist eine Re-Evaluation der Osteoporosebehandlung angezeigt, sobald das schädliche Agens wegfällt. Genaue Vorgaben um den optimalen Zeitpunkt gibt es allerdings nicht.
Diabetes mellitus ist als prominenter osteoporotischer Co-Faktor seit Jahren etabliert. Typ-I-Diabetiker gelten schon seit langem als Risikogruppe, obwohl Studiendaten teils heterogene Daten lieferten. Als Ursache für die verminderte Knochendichte werden mehrere Pathomechanismen beschrieben: Als Bedeutendste scheint die hormonelle Depletion der b-Zelle und die damit verbundene Insulinopenie die Funktion der Osteoblasten zu beeinträchtigen und den Knochenmetabolismus negativ zu beeinflussen. Eine Studie an mehr als 100 jungen Typ-I-Diabetikern konnte jedenfalls eine Verringerung von Formationsmarkern wie Osteocalzin im Vergleich zu Stoffwechselgesunden nachweisen. Nicht zu unterschätzen ist auch, dass die Spätfolgen aller Diabetesformen, wie Retinopathie und Neuropathie potenzielle Trigger für reduzierte Mobilität und erhöhtes Sturzrisiko darstellen und somit osteoporotische Frakturen begünstigen.
Beim Typ-II-Diabetes ist schon lange bekannt, dass der anabole Effekt des Insulins und der üblicherweise normal bis deutlich erhöhte BMI einen prinzipiell positiven Effekt auf die Knochendichte haben. Gleichzeitig zeigen aber Daten, dass eine längere Glucosurie mit einer Kalziurie einhergeht, was in weiterer Folge den Parathormonspiegel negativ beeinflusst. Zusätzlich gilt Glucose als wesentliches Energiesubstrat für Osteoklasten, während gleichzeitig erhöhte Zuckerspiegel in der Glykosylierung an der Mineralisation beteiligter Typ-I-Kollagenfasern münden, was sich in verminderter Knochenqualität manifestieren kann. Zu allem Überfluss gleicht eine hohe Insulinresistenz den Effekt des Hyperinsulinismus teilweise wieder aus. Zusammenfassend scheint also Diabetes per se, gleich welcher Ätiologie, einen Risikofaktor für gestörten Knochenmetabolismus und sekundäre Osteoporose zu verkörpern. Eine Aufklärung bezüglich des Lebensstils (ausreichend Bewegung, Nikotinkarenz,…) und regelmäßiges Screening auf Spätschäden sollten daher Bestandteil des Therapiekonzeptes sein.
Auch die Behandlung des Diabetes birgt eine Gefahr für den Knochen, so sind Thiazolidindionen (Glitazone) in den letzten Jahren als Frakturrisiko identifiziert worden.
Glitazone sind als medikamentöser Partner der Diabetestherapie seit etwa zehn Jahren in Verwendung, in den Vereinigten Staaten machen sie rund 1/5 aller oral verordneten Antidiabetika aus. Sie sind Liganden am nukleären Rezeptor PPAR-gamma (PPARg) der die Gentranskription im Zellkern reguliert und in weiterer Folge für Zelldifferenzierung in verschiedenen Geweben verantwortlich ist. Im Knochenmark beeinflussen Glitazone die Differenzierung mesenchymaler Stammzellen und hemmen die Bildung von Osteoblasten. Speziell ins mediale Rampenlicht gerieten die für die Knochen katabolen Eigenschaften im Zuge einer Subgruppenanalyse des »Diabetes Outcome Progression Trial« (»ADOPT«-Studie), wo eine Frakturerhöhung für Rosiglitazon bei Frauen um das immerhin Doppelte im Vergleich zu Metformin und Glibenclamid beschrieben wurde. Für Pioglitazon deuten Daten auf ähnliche Effekte hin, sodass derzeit eher von einem Klasseneffekt, denn einer substanzspezifischen Wirkung auszugehen ist. Auch die noch rezenteren Daten der »RECORD«-Studie, zeigen eine Verdoppelung von Frakturen im Bereich oberer/unterer Extremitäten für Rosiglitazon. Warum diese für Osteoporose eher ungewöhnlichen Stellen fragiler werden, ist nicht erschöpfend geklärt, mit zunehmendem Alter scheinen sich die Prädilektionsstellen allerdings auf »klassische« osteoporotische Lokalisationen, wie LWS, oder Schenkelhals zu verschieben.
Eine allgemeine Empfehlung hinsichtlich Osteoporose und der Verwendung von Thiazolidindionen existiert vorläufig nicht. Die Summe der Daten legt aber nahe, dass ihr Einsatz bei einer Population mit hohem Risikoprofil sorgfältig abzuwägen ist. Der Einsatz von Glitazonen ist bei postmenopausalen Frauen und Osteoporose besonders kritisch zu sehen, insbesondere da der protektive Effekt gängiger Osteoporosetherapien noch nicht nachgewiesen ist, genauso wenig wie die Reversibilität des Frakturrisikos nach Beendigung einer Glitazontherapie. Zusammenfassend sind aber aus heutiger Sicht weitere prospektive, randomisierte Endpunktstudien abzuwarten, um eine endgültige Aussage hinsichtlich des tatsächlichen Risikos treffen zu können.
Abschließend kann subsummiert werden, dass Effekte am Knochenstoffwechsel längst kein medizinisches Schattendasein mehr führen. Es liegt die Herausforderung hinsichtlich sekundärer Osteoporose mehr denn je darin, rechtzeitig, das heißt prophylaktisch, zu intervenieren. Eine Fraktur zu verhindern, nicht sie zu diagnostizieren, ist und bleibt die Richtschnur der optimalen Osteoporosebehandlung.

Dr. Gregor Holak
5. Medizinische Abteilung
mit Rheumatologie, Stoffwechselerkrankungen und Rehabilitation,
Wilhelminenspital der Stadt Wien
gregor.holak@wienkav.at

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